琚超，王敏，王紅

腦膠質(zhì)瘤(gl ioma cer ebr i，GC)是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，發(fā)生于神經(jīng)外胚層的腫瘤，是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率占顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤的80%［1］，居第1位，好發(fā)于成人，多發(fā)于額葉、顳葉以及頂葉。根據(jù)病理類型，顱內(nèi)的膠質(zhì)細胞可以分為星形細胞、少突膠質(zhì)細胞和室管膜細胞，這些細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變就可以分別形成星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤、少突-星形膠質(zhì)細胞瘤和室管膜瘤等病理類型的膠質(zhì)細胞瘤。根據(jù)惡性程度，WHO將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級等級別，其中低級別膠質(zhì)瘤(l ow-gr ade gl ioma，LGG)包括Ⅰ級、Ⅱ級，高級別膠質(zhì)瘤(high-gr ade gl ioma，HGG)包括Ⅲ級、Ⅳ級?；颊咴谀[瘤切除后所得到的最終病理診斷結(jié)果一般是結(jié)合病理類型和病理分級的綜合診斷。目前，應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤分級診斷的磁共振成像技術(shù)有很多，尤其是擴散磁共振成像(dif f usion magnet ic resonance imaging，dMRI)，例如擴散加權(quán)成像(dif f usion-weight ed imaging，DWI)，是一種利用ADC來定量分析腫瘤實性區(qū)域及瘤周區(qū)域水分子擴散受到阻礙程度的擴散 磁 共 振 成 像［2-4］；擴 散 張 量 成 像(dif f usion t ensor imaging，DTI)通過利用組織內(nèi)呈高斯分布的水分子運動的異常來定性、定量分析神經(jīng)纖維的細微變化，即腦白質(zhì)纖維的走形及其與腫瘤的關(guān)系［5-6］；擴散峰度成像(dif f usion kur t osis imaging，DKI)作為DTI的延伸，通過利用非高斯分布模型，來更加準(zhǔn)確地反映組織內(nèi)呈非正態(tài)分布的水分子的擴散情況以及生物組織微觀結(jié)構(gòu)的變化［7-10］；神經(jīng)突定向擴散與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)則是DWI的延伸，不僅可以估計神經(jīng)內(nèi)室的神經(jīng)突起密度指數(shù)和取向分散指數(shù)，而且可以提供有關(guān)游離水成分和細胞外間隙(軸突外)擴散限制的具體信息，從而能夠更加準(zhǔn)確地顯示腦組織的微觀結(jié)構(gòu)的改變［11-12］。

以上技術(shù)均是非侵入性檢查，對膠質(zhì)瘤的分級診斷均具有一定的價值，其中因為DWI掃描速度快以及具有較高的診斷效能，已經(jīng)成為一種常規(guī)的磁共振掃描序列被應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的分級診斷中。不同的擴散磁共振成像技術(shù)各具不同的診斷效能，都能為腦膠質(zhì)瘤的分級診斷提供依據(jù)，但是因為NODDI作為一種比較新的擴散磁共振成像技術(shù)，其各項參數(shù)與腦組織微觀結(jié)構(gòu)具有更高的相關(guān)性，且迄今為止對腦膠質(zhì)瘤的分級診斷研究也比較少。因此，本研究將對NODDI的成像原理、特征及其在腦膠質(zhì)瘤的分級診斷中的研究進展進行綜述。

1 NODDI的成像原理及特征

MRI作為一種較好的非侵入性腦組織微觀結(jié)構(gòu)評價工具，目前在臨床上的應(yīng)用甚廣。隨著磁共振技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的成像技術(shù)被應(yīng)用于科研及臨床中，其中擴散磁共振對于腦組織微觀結(jié)構(gòu)的研究成為了近些年來神經(jīng)影像學(xué)研究的熱點。NODDI作為一項新興的dMRI技術(shù)在2012年由Zhang等[13]提出，目前已經(jīng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中展開。

神經(jīng)組織中細胞內(nèi)外的水分子各具有不同的擴散方式。細胞內(nèi)水分子由于受神經(jīng)突起限制的空間而表現(xiàn)為受限擴散，呈非高斯位移分布的特點；而細胞外空間中的水分子呈高斯位移分布的特點，是由于受神經(jīng)突起周圍空間內(nèi)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞、胞體等的影響，表現(xiàn)為受阻擴散。dMRI對神經(jīng)突起形態(tài)變化的測量正是利用細胞內(nèi)外水分子的不同擴散方式來實現(xiàn)的。NODDI基于細胞內(nèi)外水分子不同的擴散模式，并加入了腦脊液(cer ebrospinal f l uid，CSF)隔室，建立了一種專門區(qū)分3種微結(jié)構(gòu)環(huán)境的三室生物物理模型，使得它對神經(jīng)突密度及方向離散度具有高敏感度及特異度。與DTI相比，NODDI能夠?qū)⒂绊懫鋮?shù)各向異性分?jǐn)?shù)的神經(jīng)突密度和纖維方向離散度這2種主要因素區(qū)分開來，且能夠單獨分析每一種因素，因此，NODDI在分析組織微觀結(jié)構(gòu)變化方面顯示出了更高的特異性。

現(xiàn)階段，該技術(shù)通過后處理技術(shù)得到4個微結(jié)構(gòu)參數(shù)：①神經(jīng)突內(nèi)容積比(int r a-neurit e vol ume f r action，Vin或ICVF)；②神經(jīng)突起方向分散程度(or ient at ion disper sion index，ODI)；③濃度參數(shù)的沃森分布(kappa)；④各向同性間隔的體積分?jǐn)?shù)(vol ume f raction of the isotropic compartment，F(xiàn)ISO或f CSF)，即體素內(nèi)各向同性自由擴散的水分子體積分?jǐn)?shù)(isot r opic vol ume f r act ion，VISO)。其中ICVF反映神經(jīng)突密度(neur it e densit y index，NDI)，ODI用來量化神經(jīng)突起方向的變化，kappa值用來評價神經(jīng)突起方向擴散的程度，VISO代表體素內(nèi)各向同性自由擴散的水分子體積分?jǐn)?shù)[14-15]。NODDI作為一種新興的能夠量化神經(jīng)突起形態(tài)的磁共振技術(shù)，它為健康人群與疾病人群的對比以及與人腦功能有關(guān)的神經(jīng)細胞的微觀結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)研究呈現(xiàn)了新的方向。

2 NODDI對腦膠質(zhì)瘤分級診斷的研究進展

前一階段研究表明，NODDI通過建立三室生物物理模型，在對神經(jīng)突起密度指數(shù)、方向分散指數(shù)及相關(guān)腦組織的微觀結(jié)構(gòu)變化的評估中顯示出了較高的敏感度及特異度[16]。NODDI目前已在科研及臨床中顯示出了巨大的價值，如：腦卒中[17-18]、帕金森病[19-21]、半乳糖血癥[22]、局灶性腦皮層發(fā)育不良[23-24]、新生兒缺氧缺血性腦病[25]等。但NODDI作為一種新興的擴散磁共振成像技術(shù)，目前應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的分級診斷的研究尚少。

腦膠質(zhì)瘤作為一種預(yù)后較差的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤，表現(xiàn)出高度的復(fù)雜性和異質(zhì)性，包括細胞密度、細胞大小、異型性和壞死的出現(xiàn)、血管增多等。依據(jù)腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制及發(fā)生、發(fā)展過程來講，腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展不是單一分子機制所調(diào)節(jié)的，一定是涉及了多個分子、多條通路[26-28]。

在腦膠質(zhì)瘤的分級診斷中，磁共振擴散成像技術(shù)DTI、DKI都表現(xiàn)出來很高的診斷價值。然而，在HGG中，對膠質(zhì)瘤Ⅲ級和IV級的鑒別仍具有挑戰(zhàn)性。Maximov等[2]研究表明，應(yīng)用磁共振NODDI技術(shù)可以提取白質(zhì)纖維束的體積分?jǐn)?shù)，如神經(jīng)束密度和各向同性體積分?jǐn)?shù)參數(shù)，可為膠質(zhì)瘤LGG(Ⅱ級)與HGG(Ⅲ級)以及HGG中Ⅲ級與Ⅳ級同時分級建立可靠的標(biāo)準(zhǔn)。隨著膠質(zhì)瘤級別的提高，腫瘤表現(xiàn)出更高的細胞密度、更多的核異型性、更高的多形性以及更多的血管生成和壞死。膠質(zhì)瘤級別越高，侵襲性越高，腫瘤細胞數(shù)目越多，膠質(zhì)細胞密度將增高，神經(jīng)突內(nèi)空間的體積越大，水分子運動受阻的幾率也隨之提高。其中組織中水分子的擴散能力主要與細胞外結(jié)構(gòu)有關(guān)，筆者在此假設(shè)，在膠質(zhì)瘤中，軸突內(nèi)容積分?jǐn)?shù)的增加可能是由沿軸突束生長的惡性腫瘤細胞決定的，即軸突外容積分?jǐn)?shù)的減少是由于腫瘤細胞與膠質(zhì)細胞比值增加所導(dǎo)致的。隨著膠質(zhì)瘤侵襲性的增加，將伴有白質(zhì)纖維束的降解和破壞，導(dǎo)致組織微觀結(jié)構(gòu)的改變和軸突束內(nèi)較高的擴散度。在此研究中，NOODI技術(shù)存在一些局限性。腦組織白質(zhì)纖維束的退化將導(dǎo)致較高的ODI值和相關(guān)纖維束的不確定性，并且引起軸突束內(nèi)細胞堆積更致密、擴散度更高等顯微結(jié)構(gòu)的改變。在高級別膠質(zhì)瘤中，像ODI這樣的參數(shù)已經(jīng)不能反映真實的軸突密度，ODI值可能是由額外的腫瘤結(jié)構(gòu)與殘留的白質(zhì)結(jié)構(gòu)共同決定的[29]。此外，除了不斷增長的細胞內(nèi)腫瘤間隔區(qū)，也要考慮到腫瘤組織血管化的顯著增加。血管化實質(zhì)上改變了各向同性擴散空間，降低了它對總信號的貢獻。最后，腫瘤的成熟可能與其非常不規(guī)則的結(jié)構(gòu)有關(guān)，需要更精確的建模，如包括不同軸突內(nèi)間隙的細胞內(nèi)間隙，增加微血管環(huán)境等。因此，新的模型參數(shù)需要新的成像方式，例如，基于振蕩梯度、隨時間變化的擴散系數(shù)[30]或各向同性擴散加權(quán)[31]。

Zhao等[32]研究表明，對于HGG，NODDI參數(shù)在腫瘤實性區(qū)域顯著增高，而ICVF平均值在瘤周區(qū)域顯著降低。ICVF值可明顯區(qū)分LGG(Ⅱ級)和HGG(Ⅲ級)膠質(zhì)瘤。結(jié)合患者年齡和腫瘤實性區(qū)域、瘤周區(qū)域ICVF平均值，對膠質(zhì)瘤分級診斷的準(zhǔn)確度最高。NODDI是在受阻和受限擴散模型的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的[13]。擴散受阻的特征是細胞外空間中的水，如體細胞和膠質(zhì)細胞的細胞膜所定義的那樣。受限擴散指的是水在受限空間中的擴散，它描述了細胞內(nèi)空間中的水，例如，被軸突或樹突膜包圍的水。膠質(zhì)瘤以不同程度的細胞增生、核多形性、血管內(nèi)皮細胞增生和微血管密度為特征。所有這些轉(zhuǎn)變都會取代正常的腦組織，并滲透到鄰近的腦組織，導(dǎo)致大腦微環(huán)境的改變。與對側(cè)正常腦白質(zhì)(nor mal-appear ing whit e mat t er，NAWM)相比，膠質(zhì)瘤引起軸突和神經(jīng)元纖維投射中斷，導(dǎo)致細胞內(nèi)擴散率降低，從而導(dǎo)致ICVF值較低。膠質(zhì)瘤的ODI值高于NAWM，這可能是由于神經(jīng)纖維斷裂導(dǎo)致腫瘤組織趨于各向同性擴散所致。與LGG相比，HGG具有更高的細胞密度、核多形性、內(nèi)皮細胞增殖和微血管密度，可以通過阻礙和限制擴散方式來高度限制水分子的運動。因此，預(yù)計HGG具有比LGG更高的ICVF值。類似地，HGG對正常腦組織的破壞比LGG更顯著，而且更傾向于各向同性擴散，導(dǎo)致ODI值更高。結(jié)果與假設(shè)相一致，HGG的細胞增殖水平明顯高于LGG，且ICVF和ODI的平均值均較LGG高。另一方面，HGG的生長方式比LGG更具侵略性，并滲透到鄰近的腦組織。腫瘤浸潤而不是替代腦實質(zhì)會影響正常腦組織的完整性，從而減少瘤周區(qū)水分子擴散的障礙和限制。因此，假設(shè)在PT區(qū)域HGG的ICVF值低于LGG。此外，LGG的ICVF值低于對側(cè)NAWM。研究結(jié)果表明，HGG組PT區(qū)的ICVF平均值明顯低于LGG組，與假設(shè)相一致。

王婧妍等［33］探討了NODDI其中的兩個參數(shù)ICVF及ODI在高、低級別膠質(zhì)瘤分級診斷中的應(yīng)用。該研究表明，隨著膠質(zhì)瘤級別的改變，腫瘤表現(xiàn)出更高的細胞密度、更多的核異型性、更高的多形性以及更多的血管生成和壞死等一系列變化，從而導(dǎo)致細胞內(nèi)外水分子擴散方式的變化，得出HGG組腫瘤實質(zhì)區(qū)的各參數(shù)均高于LGG組。與腦組織正常對照區(qū)相比，由于腫瘤細胞的增多不斷浸潤正常細胞，細胞內(nèi)水分子擴散方式的改變，以及腫瘤瘤周水腫不僅有血管源性水腫，還包含了大量具有侵襲性的腫瘤細胞，因此HGG組、LGG組腫瘤實質(zhì)區(qū)域、瘤周水腫區(qū)域的ICVF各參數(shù)值均較正常對照區(qū)減低。沈蒙蒙等[34]對30例腦膠質(zhì)瘤患者進行磁共振NODDI多參數(shù)VISO、ODI、kappa值、神 經(jīng) 突 內(nèi) 體 積 分 數(shù)(int r acel l ul ar vol ume f ract ion，VIC)及神經(jīng)突外體積分?jǐn)?shù)(ent ercel l ul ar vol ume f r act ion，VEC)(分為空間三坐標(biāo)方向xVEC、yVEC、zVEC)研究比較時發(fā)現(xiàn)，NODDI可以通過數(shù)值來直觀定量地顯示腫瘤實質(zhì)區(qū)、水腫區(qū)細胞內(nèi)外水分子擴散方式的變化。從腫瘤的變化過程來講，隨著腫瘤級別的改變，腫瘤惡性程度、侵襲性、核異質(zhì)性、腫瘤細胞的數(shù)量、膠質(zhì)細胞的密度、神經(jīng)突內(nèi)體積分?jǐn)?shù)、微血管的分布情況等都將發(fā)生改變[35-36]。該研究表明，NODDI各參數(shù)均能夠較好地反映出腫瘤實質(zhì)區(qū)域及水腫區(qū)域組織微結(jié)構(gòu)的變化。VISO越高，ODI、VIC、VEC也越高、kappa越廣。在此研究中，可以得出HGG組腫瘤實質(zhì)區(qū)的各參數(shù)均高于LGG組，主要與膠質(zhì)瘤級別的增加所引起的上述組織結(jié)構(gòu)、病理變化相關(guān)。而與正常對照組相比，HGG組、LGG組實性區(qū)及水腫區(qū)的VISO、ODI、VIC、VEC(x、y、z至少一個方向)、kappa均較高，其主要原因是水腫不僅有血管源性水腫還存在著腫瘤細胞的生長。

NODDI作為一種新興的擴散磁共振成像技術(shù)，它可以提供腦組織微結(jié)構(gòu)的變化。當(dāng)前研究結(jié)果表明其對膠質(zhì)瘤的分級診斷具有較高的診斷效能，但部分結(jié)果仍存在一些差異，不足之處在于：①該技術(shù)某些參數(shù)量化組織微觀結(jié)構(gòu)的變化的準(zhǔn)確度有待進一步驗證；②該技術(shù)應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的研究尚少且研究樣本量有限，需要更多的研究及更大的樣本量來佐證前一階段的研究結(jié)果；③后處理繁瑣、冗長，為臨床提供結(jié)果分析可能不夠及時。

3 展望

NODDI作為一項新興的擴散磁共振成像技術(shù)，其參數(shù)指標(biāo)與腦組織微觀結(jié)構(gòu)的改變的相關(guān)性更加直接、具體，為了解疾病的發(fā)生、發(fā)展提供了機會。NODDI利用多室生物物理成像模型，突破了DWI、DTI及DKI技術(shù)的局限性，但在基于人類的臨床研究中其參數(shù)的價值尚未得到證實，而在膠質(zhì)瘤的分級診斷中，也只討論了ICVF、ODI兩個參數(shù)值，其他參數(shù)尚未被討論。同時，需要指出的是除了運用NODDI對腦膠質(zhì)瘤分級進行輔助診斷外，也不能因此忽視結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，提高診斷的準(zhǔn)確性。相信在不久的將來磁共振NODDI技術(shù)能夠為腦膠質(zhì)瘤的分級診斷提供更多、更有效的診斷價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。