鄭文喬，王效春

腦小血管病(cer ebr al smal l vessel disease，CSVD)在老年人群中普遍存在，可同時導致缺血性和出血性腦損傷。CSVD最常見的兩個原因是高血壓小動脈硬化和腦淀粉樣血管病(cerebr al amyl oid angiopat hy，CAA)，其中高血壓導致的CSVD是最常見類型。腦MRI是臨床評估CSVD的常用方法和金標準，根據CSVD的國際神經影像學STRIVE(St andards f or Reporting Vascul ar changes on Neuroimaging)標準[1]，其影像學標志物包括近期皮質下小梗死(recent smal l subcortical inf arcts，RSSI)、假定血管源性的腔隙灶(l acune of presumed vascul ar or igin)、假定血管源性的白質高信號(whit e mat t er hyper int ensit ies of pr esumed vascul ar or igin，WMH)、血管周 圍 間 隙(per ivascul ar space，PVS)、腦 微 出 血(cer ebr al microbl eed，CMB)和腦萎縮(brain atrophy)[2]，現(xiàn)就CSVD影像學標志物及其分別對缺血性和出血性卒中的影響進行綜述。

1 CSVD影像學標志物

1.1 近期皮質下小梗死

約1/4的急性缺血性腦卒中由RSSI引起，影像學主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死，F(xiàn)LAIR序列顯示為軸位上最大直徑小于20 mm的高信號區(qū)，擴散加權成像(dif f usion weighted imaging，DWI)的高信號可將其與陳舊性梗死灶區(qū)分[1]。RSSI多由穿支動脈閉塞導致的灌注區(qū)梗死所致，也可由心源性栓塞或頸動脈狹窄等引起[3]。流行病學證據表明[4]，年齡、高血壓、糖尿病、肥胖和吸煙是RSSI的獨立危險因素，而代謝綜合征和糖尿病則與其復發(fā)緊密相關。

1.2 假定血管源性的腔隙灶

假定血管源性的腔隙灶在T2加權成像上表現(xiàn)為與腦脊液信號相類似的圓形或卵圓形腔隙，直徑為3～15 mm，在FLAIR序列上表現(xiàn)為中心的腦脊液樣低信號和周圍高信號[5]，腔隙灶大多為缺血性卒中所致，也可由出血性卒中演變而來，多無臨床癥狀，只是在MRI檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，因此它與急性腦卒中產生的癥狀沒有太多關聯(lián)，而可能與更細微的神經損傷有關[6]。

1.3 假定血管源性的白質高信號

WMH在T1加權成像上常表現(xiàn)為雙側對稱的斑片狀等低信號，T2加權成像和FLAIR序列上表現(xiàn)為高信號。擴散張量成像(dif f usion t ensor imaging，DTI)可以觀察到腦白質微結構完整性的損傷并預測WMH的進展[7]。WMH的發(fā)生率隨著患者年齡增長而增加，80歲以上人群可達到90%，WMH在有缺血性或出血性卒中病史的人群中更為常見。其傳統(tǒng)的危險因素包括高血壓、年齡、糖尿病、吸煙等，而腎小球濾過率(estimated gl omerul ar f il t r at ion r ate，eGFR)升高也被證實與其相關[4]。

1.4 血管周圍間隙

PVS在T2加權成像上定義為與腦脊液信號類似的圓形或管狀高信號間隙，在FLAIR序列上通常為低信號，直徑一般小于3 mm，而擴大的血管周圍間隙直徑可達到4 mm[1]，使用7.0 T MRI的T2加權序列可以顯著提高PVS的檢出率。PVS也被稱為Vir chow-Robin空間，是血管內皮細胞和星形細胞終足之間的潛在腔隙，主要分為半卵圓中心的血管周圍間隙(PVS in cent r um semioval e，CSO-PVS)和基底節(jié)區(qū)的血管周圍間隙(PVS in basal gangl ia，BG-PVS)，但也可見于海馬和腦干等[8]。年齡和高血壓是PVS最常見的血管危險因素，其他常見的危險因素有eGFR升高、蛋白尿和高尿酸血癥[4]。

1.5 腦微出血

CMB在磁敏感加權成像(susceptibil ity weighted imaging，SWI)上更容易識別，表現(xiàn)為小的圓形或橢圓形低信號病灶，直徑多在2～5 mm，也可達10 mm[1]。CMB由血管周圍的含鐵血黃素滲出并被巨噬細胞吞噬所形成，腦脊液白蛋白與血清白蛋白比值升高提示血腦屏障破壞和內皮功能障礙是CMB的重要發(fā)病機制[9]。常見的危險因素包括年齡、高血壓、吸煙、高脂血癥、肥胖、頸動脈內中膜增厚、動脈粥樣硬化、低eGFR等，除此之外，降脂/抗血栓藥物的應用和早期腎功能損傷的指標血清胱抑素C也增加了CMB的發(fā)病風險[4]。

1.6 總CSVD評分

既往研究主要關注單個影像學標志物，而這些標志物常同時存在，僅研究一個標志物是片面的。有學者[10]考察了WMH與假定血管源性的腔隙灶以及WMH與CMB的聯(lián)合作用，發(fā)現(xiàn)與單一影像學標志物相比，兩種標志物聯(lián)合與腦卒中發(fā)生風險的關聯(lián)性更高。CSVD影像學標志物通常相互關聯(lián)而非單獨發(fā)生，因此St aal s等[11]首次提出了總CSVD評分的概念，通過綜合不同的MRI特征(包括假定血管源性的腔隙灶、WMH、CMB和PVS)來評估CSVD負擔(范圍0～4分)。

2 CSVD影像學標志物對缺血性卒中的影響

2.1 預測卒中的發(fā)生風險

諸多研究證實，CSVD影像學標志物均與缺血性卒中的發(fā)生與復發(fā)顯著相關。JAMA的研究表明，無癥狀腔隙性腦梗死是腦卒中發(fā)生的獨立預測因子，使卒中的發(fā)生風險較正常人高2～3倍，且無論是否伴有卒中的危險因素，均與其發(fā)生風險呈顯著正相關[12-13]。同時，腔隙灶作為腔隙性腦梗死的另一種影像學表現(xiàn)形式，存在于約20%的老年人群和超過50%的卒中高危人群中，也是卒中發(fā)生風險增加的重要影像學標志物之一[14]。WMH作為反映年齡、血管危險因素、缺血、炎癥等累積損傷效應的最佳指標[15]，也會增加卒中發(fā)生的風險，與沒有或只有輕度WMH的患者相比，WMH負擔較重的患者發(fā)生卒中的風險將增加1倍以上，且與卒中復發(fā)也有較強相關性[16]。近年，有研究[17]認為PVS亦與卒中復發(fā)的風險升高有關，在一項伴卒中高危因素參與者的研究[18]中發(fā)現(xiàn)，較高的BG-PVS負擔(＞20 PVSs)與缺血性卒中的復發(fā)顯著相關。此外，CMB也與卒中復發(fā)風險升高有關，一項Met a分析[13]結果表明，CMB的存在與卒中風險在總體上顯著相關。

除單個影像學標志物外，總CSVD評分在預測卒中發(fā)生與復發(fā)面亦有較大作用，隨訪研究[19]發(fā)現(xiàn)，患者總CSVD評分越高，10年內發(fā)生卒中的風險將明顯升高。

2.2 影響卒中的治療效果

CSVD影像學標志物的存在可能會影響患者的治療效果，第三次國際卒中試驗(the thir d int er national st oke tr ial，IST-3)[20]發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死患者進行靜脈溶栓治療后顱內出血發(fā)生的風險較低，與非腔隙性腦梗死相比，前者3個月時的死亡率和顱內出血的發(fā)生率均偏低，在校正基線水平的年齡、性別等因素后結果仍具有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)[21]。WMH對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療的影響還存在爭議。有研究[22]指出WMH的嚴重程度與靜脈溶栓治療后顱內出血無顯著相關性，但部分學者[23-24]認為WMH是患者靜脈溶栓不良預后的獨立預測因子，Met a分析結果[25]也證實伴有WMH的患者顱內出血發(fā)生率明顯增加，不良預后的發(fā)生率也顯著升高。此外，CMB也對缺血性卒中患者的治療有較大影響，CMB高負荷(＞10 CMBs)患者是靜脈溶栓治療后發(fā)生顱內出血的高危人群，研究[26]表明，這類患者靜脈溶栓治療后死亡率較高；另一項前瞻性研究[27]考察了CMB對抗血小板治療的影響，發(fā)現(xiàn)＞5個CMB的患者一年內缺血性卒中復發(fā)的風險較高，但隨時間發(fā)展，患者顱內出血的風險將在一年后逐漸超過缺血性卒中，表明在缺血性卒中一年內使用抗血小板藥物對患者是有益的；另外，缺血性卒中合并房顫的CMB患者接受抗凝治療后顱內出血的風險較高[28]，這類患者進行長期抗凝治療的安全性還存在爭議，但有隊列研究[29]發(fā)現(xiàn)，CMB是此類患者抗凝治療后發(fā)生顱內出血的獨立預測因子，且隨CMB負荷的增加顱內出血的風險也顯著增加。最近一項研究[30]表明，BG-PVS也可能是房顫患者長期抗凝治療后顱內出血的預測因子，但這種相關性應該在更大的隊列中進行研究。

近年，有學者認為總CSVD評分也與缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后的不良預后有相關性，Liu等[31]發(fā)現(xiàn)總CSVD評分與卒中患者靜脈溶栓治療后神經功能損傷的嚴重程度獨立相關，可以作為靜脈溶栓治療不良預后的預測指標。

2.3 影響卒中后的神經功能

CSVD影像學標志物亦影響卒中患者的神經功能，可能會造成其短期預后不佳。研究發(fā)現(xiàn)[32-33]，WMH可以預測患者卒中后3個月的神經功能狀況，患者的Fazekas評分越高，3個月的神經功能預后越差，同時改良Rankin量表(modif ied Rankin Scal e，mRS)評分也越差，多項前瞻性研究一致證實了WMH的嚴重程度與臨床預后間的相關性。最近一項研究[34]單獨對腦室周圍高信號(per ivent r icul ar hyper int ensit y，PVH)和深部白質高信號(deep whit e mat t er hyper int ensit y，DWMH)進行了比較，發(fā)現(xiàn)PVH與卒中后較差的神經功能預后更為相關，提示PVH在預測腦卒中的功能預后方面較DWMH更敏感，其機制可能是由于腦室周圍白質與腦血流總量下降的聯(lián)系更為密切，當此處血液供應不穩(wěn)定時就會發(fā)生更嚴重的缺血性損傷。此外，缺血性卒中早期使用DTI測量外觀正常白質的擴散張量成像參數是卒中患者短期功能預后的獨立預測因子，可作為評估卒中后功能預后的附加標志物[35]。

Huo等[34]的研究表明急性缺血性卒中患者的總CSVD評分與其發(fā)病3個月時的功能預后呈負相關，即患者的總CSVD評分越高，90 d mRS評分及死亡率都明顯升高(由于研究者考慮到臨床上SWI序列的普及性以及可行性，這項研究并未將CMB納入總評分內)。

3 CSVD影像學標志物對出血性卒中的影響

CSVD影像學標志物不僅對缺血性卒中有所影響，亦會對出血性卒中的發(fā)生發(fā)展及預后產生影響。較缺血性腦卒中而言，腔隙灶提示患者發(fā)生出血性卒中的風險可能更高[3]，位于腦葉的腔隙灶與CAA患者顱內出血的發(fā)生獨立相關，而位于深部的腔隙灶(包括基底節(jié)區(qū)、內囊、海馬等)則與高血壓性腦血管病發(fā)生的腦出血聯(lián)系更為緊密[36-37]。與此類似，CSO-PVS與CAA引發(fā)的腦葉微出血關聯(lián)性較高，而BG-PVS則提示了高血壓性腦血管病相關的腦深部出血[38]。高負荷(≥20 PVSs)的CSO-PVS還與顱內出血復發(fā)顯著相關，可以作為復發(fā)性顱內出血的獨立預測因子[39]。另外，有分析[13]指出CMB患者發(fā)生出血性卒中的風險將增加3倍，位于腦葉的CMB具有提示CAA相關的腦出血事件的傾向，而深部或幕下的CMB則對于出血性或缺血性卒中均有提示意義[40]。

CSVD影像學標志物也影響著出血性卒中患者的預后。研究表明，CMB的存在與出血性卒中患者的功能預后緊密聯(lián)系，其負荷大小與患者卒中后的功能獨立性呈顯著負相關[41]。WMH也可以作為出血性卒中患者不良預后的獨立預測因子，且隨其嚴重程度增加，90 d時患者的死亡率及殘疾率都明顯升高[42]。此外，其余CSVD影像學標志物與出血性卒中預后之間的相關性還有待進一步研究。

除單個影像學標志物外，總CSVD評分不僅與出血性卒中發(fā)生的風險增高相關，同時也是出血性卒中后功能預后較差的獨立預測因子[43]，因此臨床醫(yī)生在判斷此類患者的預后時，應充分考慮到基線期患者的總CSVD評分情況。

4 小結

CSVD影像學標志物作為腦卒中發(fā)生風險增加的獨立預測因子，與卒中復發(fā)顯著相關，并影響卒中患者早期神經功能的恢復，提示臨床醫(yī)師應早期干預、早期預防腦卒中的發(fā)生；諸多證據也表明CSVD影像學標志物可能導致患者在抗凝、抗血小板或靜脈溶栓等治療后繼發(fā)出血性事件；此外，總CSVD評分與單個影像學標志物相比，可能能夠更為全面地評估CSVD影像學標志物對腦卒中轉歸的影響。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。