熊 坤 冷 彪 程世奇 袁饒饒 王 兵 卓 毅 張 苗 張 焱

特發(fā)性正常壓力腦積水（idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH）常見(jiàn)于老年人，且發(fā)病率隨年齡增大而增高[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前接受正確治療的iNPH僅占所有iNPH的一小部分[2]，診斷陽(yáng)性率不高以及缺乏有效的檢測(cè)指標(biāo)是主要原因。iNPH 的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制尚不明確，目前通過(guò)對(duì)iNPH病人腦脊液（cerebro-spinal fluid，CSF）相關(guān)指標(biāo)的研究，可以追蹤到多種病理生理變化，主要包括類(lèi)似阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease，AD）病理變化、腦白質(zhì)變性、神經(jīng)性病變和血管功能障礙等[3]。iNPH 病人神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)多樣化，導(dǎo)致CSF 成分及濃度的改變[4，5]。本文探討iNPH 病人CSF 磷酸化tau 蛋白（ptau）、總tau 蛋 白（t-tau）、轉(zhuǎn) 化 生 長(zhǎng) 因 子-β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）的變化及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《中國(guó)iNPH 診治專(zhuān)家共識(shí)（2016）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)選取臨床可疑的NPH；②病例資料完整；③病人及家屬了解研究性質(zhì)，自愿參加并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合《中國(guó)iNPH 診治專(zhuān)家共識(shí)（2016）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②存在絕對(duì)禁忌癥；③病人或家屬不愿意參與研究；④繼發(fā)性NPH。

2018年6月至2020年2月前瞻性收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)分流術(shù)臨床確診的iNPH 共16 例（確診組），其中男13例，女3例；年齡60～86歲。另取同期行CSF 釋放試驗(yàn)無(wú)效的臨床可疑iNPH 共16 例（可疑組），其中男11例，女5例；年齡54～84歲。因部分樣本采集和保存欠完善，選取確診組8例（男7例，女1 例；年齡65～86 歲）術(shù)后7 d 的CSF（為頭皮細(xì)針局部穿刺儲(chǔ)液囊采集）檢測(cè)p-tau、t-tau、TGF-β1 評(píng)估分流術(shù)效果。

1.2 治療方法 確診組行可調(diào)壓分流管腦室-腹腔分流術(shù)或腰大池-腹腔分流術(shù)治療?？梢山M因CSF 釋放試驗(yàn)無(wú)效，未行手術(shù)治療。

1.3 CSF生物標(biāo)志物的檢測(cè) 收集所有病人CSF釋放試驗(yàn)的中段CSF 3 ml，以及確診組8 例術(shù)后7 d 頭皮細(xì)針穿刺儲(chǔ)液囊采集的CSF，離心、凍存?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)定量檢測(cè)CSF 中p-tau、t-tau、TGF-β1 的濃度，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Proteintech Group公司。將CSF 樣品及標(biāo)準(zhǔn)品在96 孔板內(nèi)進(jìn)行測(cè)定分析，并測(cè)定各孔吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品和樣品的吸光度，計(jì)算樣本CSF各標(biāo)志物濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS 21.0軟件分析；計(jì)量資料以±s 表示，采用t 檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CSF 生物標(biāo)志物水平比較 確診組CSF 中p-tau 水平顯著低于可疑組（P＜0.05），TGF-β1 水平顯著高于可疑組（P＜0.05）。兩組CSF中t-tau水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 確診組手術(shù)前后CSF生物標(biāo)志物水平比較8例確診iNPH術(shù)后7 d的CSF中p-tau、t-tau水平較術(shù)前均明顯降低（P＜0.05），而TGF-β1水平與術(shù)前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

目前，iNPH 的臨床診斷仍較為粗放，常在排除AD、帕金森病、繼發(fā)性腦積水等疾病或出現(xiàn)可疑臨床表現(xiàn)時(shí)才懷疑iNPH。然而，iNPH 常常伴發(fā)AD。研究發(fā)現(xiàn)89%的iNPH病人CSF中發(fā)現(xiàn)AD病理進(jìn)程[4]。有學(xué)者提出兩者可能存在重疊的病理生理機(jī)制[5]。鑒于iNPH診斷復(fù)雜，2016年我國(guó)學(xué)者將iNPH分為3 個(gè)診斷級(jí)別：臨床可疑、臨床診斷和臨床確診[6]。CSF釋放試驗(yàn)是輔助診斷iNPH和預(yù)測(cè)分流術(shù)效果很有價(jià)值的方法，但敏感性低，預(yù)測(cè)分流反應(yīng)的能力極其有限[7]。腰大池持續(xù)引流試驗(yàn)的目的類(lèi)似于CSF釋放試驗(yàn)，對(duì)分流術(shù)預(yù)測(cè)的敏感性較高，但操作復(fù)雜、引流管留置時(shí)間長(zhǎng)，存在感染、導(dǎo)管脫落等風(fēng)險(xiǎn)。此外，放射性核素腦池造影、腦血流測(cè)量、腦電圖及一些相關(guān)量表等，能一定程度提供參考，但效果并不明確[8]。

tau蛋白是一種穩(wěn)定微管的結(jié)構(gòu)蛋白，CSF中tau蛋白水平反映神經(jīng)元損傷的程度。t-tau和p-tau作為神經(jīng)退行性變的核心CSF 生物標(biāo)記物，是目前研究最多的iNPH 生物標(biāo)志物之一[9]。最近，一項(xiàng)薈萃分析對(duì)總共92種CSF生化標(biāo)志物進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)ptau和t-tau在iNPH病人CSF中的診斷有較大的價(jià)值[10]。盡管，少數(shù)研究指出p-tau和t-tau的診斷價(jià)值有限[11]，但p-tau 和t-tau 的水平在iNPH 的早期診斷中仍值得研究。Craven 等[12]分析144 例iNPH 的CSF后，提出t-tau 可作為預(yù)測(cè)分流術(shù)預(yù)后的良好指標(biāo)。本文確診組p-tau水平明顯高于可疑組（P＜0.05），而且分流術(shù)后7 d明顯降低（P＜0.05）。這表明p-tau水平在iNPH 診斷、分流術(shù)效果評(píng)估中具有一定的價(jià)值。

表1 確診iNPH和可疑iNPH病人腦脊液p-tau、t-tau、TGF-β1水平比較（pg/ml）

表2 本文8例確診iNPH病人分流術(shù)前后腦脊液p-tau、t-tau、TGF-β1水平比較（pg/ml）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損促進(jìn)TGF-β1 的生成以誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)退行性變和神經(jīng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[13]。研究表明，TGF-β1 在小鼠大腦中過(guò)表達(dá)可引起嚴(yán)重腦積水，鞘內(nèi)注射人重組TGF-β1 也能引起小鼠腦積水[14]。本文確診組TGF-β1 水平明顯高于可疑組（P＜0.05），而在分流術(shù)前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。這表明TGF-β1 在iNPH 診斷中具有一定的價(jià)值，但對(duì)評(píng)估分流術(shù)效果的價(jià)值有限。