劉海建 吳通

“人生六十方開始”，這句話對于位于江蘇連云港市的恒瑞醫(yī)藥董事長孫飄揚來說再合適不過了。個人財富的增長對于他來說只是數(shù)字：2020年12月，繼成為中國滬深A股上市公司醫(yī)藥制造行業(yè)的股王之后，恒瑞醫(yī)藥（代碼：600726）接連入圍了“全球藥企市值25強”、“亞洲上市公司50強”，市值超過6000億元，位居醫(yī)藥領域市值第一。截止到2020年底，盡管仿制藥依然占大頭，但創(chuàng)新藥銷售占比穩(wěn)步增長，預計在未來三年內將達到40%-50%。得益于恒瑞醫(yī)藥市值上漲，2020年12月孫飄揚家族以2335.4億元財富位居中國福布斯富豪榜第四。

但一份沉甸甸的數(shù)據(jù)依然“窩”在孫飄揚的心頭：與國際巨頭比起來，恒瑞醫(yī)藥公司還差得很遠。到2020年底，中國所有醫(yī)藥公司銷售額加起來，依然不敵全球排名第6的日本武田制藥——盡管恒瑞醫(yī)藥排在第7位。但潛力巨大。在2020年，我國所有醫(yī)藥公司總銷售額低于1.5萬億元，不到我國當年GDP的2.5%?！拔！迸c“機”同時擺在了面前。下一步如何走，如何持續(xù)不斷地帶領恒瑞醫(yī)藥走上創(chuàng)新之路是一個永恒的問題。孫飄揚心中清楚地知道：喊創(chuàng)新口號容易，實際做起來難?！安粍?chuàng)新等死，做創(chuàng)新找死”這句話并非空穴來風。

在近三年的中國食品藥品監(jiān)督管理局的審批名單中，包括國外醫(yī)藥巨頭，恒瑞的專利藥與仿制藥申請數(shù)量均位于第一位。這使得孫飄揚不斷思考：恒瑞醫(yī)藥究竟存在什么力量使其成為醫(yī)藥行業(yè)“一哥”？目前的創(chuàng)新能持續(xù)嗎？在未來發(fā)展過程中，恒瑞醫(yī)藥還存在哪些陷阱并如何跨越？想到這些問題，孫飄揚的思路變得逐漸清晰起來。

恒瑞的創(chuàng)新之路

恒瑞醫(yī)藥的前身是始創(chuàng)于1970年的連云港制藥廠，隸屬于當?shù)氐慕值擂k事處，主要生產紅藥水、紫藥水等生產技術含量低的仿制藥，利潤微薄且市場競爭劇烈，一度陷入倒閉的困境。為解當?shù)蒯t(yī)藥企業(yè)發(fā)展的困局，連云港醫(yī)藥管理局批準管轄下的企業(yè)可以啟用一批年輕人擔任管理者。1990年，32歲的孫飄揚掌權制藥廠，當時只有300多名員工，一年利潤只有8萬元。

作為中國藥科大學的畢業(yè)生，技術出身的孫飄揚深知研發(fā)的重要性，上任之初制定了以高技術仿制藥擴大市場的戰(zhàn)略。當時他敏銳地捕捉到VP-16抗癌制劑的市場潛力，通過四處借款籌集300萬元從一位大學教授手中買下了該專利。次年靠這一新藥，連云港制藥廠創(chuàng)造了5000萬元的銷售額，制藥廠就此轉危為安。 靠著生產VP-16取得的第一桶金，連云港制藥廠進一步引進其它專利配方，生產更多的高端仿制藥。1992年又斥資120萬元購買了中科院藥研所的抗癌新藥異環(huán)磷酰胺的專利權，并通過臨床試驗，于1995年成功上市獲得巨額資金回報。連云港制藥廠初次的戰(zhàn)略轉型大獲成功，企業(yè)發(fā)展也逐漸步入正軌。

1997年，連云港制藥廠迎來了國企改制，恒瑞醫(yī)藥正式成立，恒瑞醫(yī)藥從一家國有性質企業(yè)變成了一家民營企業(yè)。雖然此前的高技術仿制藥戰(zhàn)略取得了極大成功，但是勇于創(chuàng)新的孫飄揚不滿足于此。他認識到仿制藥在日益激烈的市場競爭中空間將越來越少，并前瞻性地預測到創(chuàng)新藥未來的戰(zhàn)略制高點地位，于是果斷決定第二次進行戰(zhàn)略轉型，由高技術仿制藥轉向創(chuàng)新藥，同時放棄了已經取得一定成就的高技術仿制藥的研發(fā)。

創(chuàng)新藥研發(fā)具有投入大、周期長、失敗率高的特點，在國外一款創(chuàng)新藥的研發(fā)需要至少投入20億以上的資金，從研發(fā)到上市需要至少10年的時間。此前恒瑞醫(yī)藥的仿制藥戰(zhàn)略取得了巨大成功：在仿制藥市場有很高的占比，每年都能帶來可觀的銷售收入；但是，當徹底放棄仿制藥的研發(fā)后，創(chuàng)新藥的研發(fā)短時間內難以獲得回報，從而陷入了一定的困境。當短時間內很難有創(chuàng)新藥獲批上市時，放棄仿制藥的研發(fā)導致恒瑞在仿制藥市場占比下降，銷售收入逐年降低，而創(chuàng)新藥卻需要每年投入大量資金，長此以往，恒瑞的資金鏈出現(xiàn)了問題。事實上，恒瑞的首個創(chuàng)新藥“艾瑞昔布”從1999年開始研發(fā)，于2011年才獲批上市，歷時12年之久，而“艾瑞昔布”之前的幾個項目均已失敗告終。因此，如何保證有足夠的資金支撐創(chuàng)新藥的研發(fā)成為當務之急。

2004 年，公司決定再次轉型，制定了創(chuàng)仿結合“兩只腳走路”的戰(zhàn)略，形成“‘仿制藥+‘創(chuàng)新藥”共同發(fā)展的格局。在起點上依靠研發(fā)投入相對較少而產出現(xiàn)金流較多的仿制藥來獲取資金，再從這部分資金中抽取部分投入下一年的創(chuàng)新藥研發(fā)中。而未來一旦創(chuàng)新藥上市，所獲得的高現(xiàn)金流利潤不但可以快速收回研發(fā)創(chuàng)新藥的成本，而且可以為再下一年創(chuàng)新藥和仿制藥的研發(fā)提供支持，從而形成一種良性循環(huán)。

恒瑞的第三次轉型無疑取得了巨大成功，這次轉型也成為恒瑞醫(yī)藥發(fā)展史上的重大轉折點。2011年恒瑞首個創(chuàng)新藥“艾瑞昔布”獲批上市，2014年第二個創(chuàng)新藥阿帕替尼上市，隨后又有多個創(chuàng)新藥上市。得益于多個創(chuàng)新藥相繼上市，恒瑞營業(yè)收入從2011年的45.50億元增長到了2019年的232.9億元，凈利潤從2011年的 8.77億元增長到了2019年的53.26億元。2020年恒瑞醫(yī)藥銷售收入預計接近350億元。

目前，恒瑞醫(yī)藥在連云港、上海、成都、蘇州、南京都設立了研發(fā)中心，而濟南、廈門基地也正在有序地建設當中，共有研發(fā)人員 3700余名。在研發(fā)投入上，恒瑞每年約 13%的銷售額從事研發(fā)工作，而國內醫(yī)藥制造行業(yè)的平均研發(fā)支出占比只有4.8%。在創(chuàng)新藥方面，恒瑞形成了上市一批、臨床一批、開發(fā)一批的良性循環(huán)，在靶向研究、免疫療法、超長效胰島素等領域的新藥研發(fā)方面達到國際先進水平，先后申請了200余項發(fā)明專利，其中100多項全球專利（PCT專利），已有5個獲批上市1類創(chuàng)新藥，另有56個創(chuàng)新藥正處在臨床開發(fā)階段，主要研發(fā)的藥品種類包括抗腫瘤藥、造影劑、麻醉劑、多發(fā)病藥（糖尿病、高血壓）等，研發(fā)時間表可排至2035年。

恒瑞的創(chuàng)新戰(zhàn)略布局

即使與國際巨頭相比，恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)能力毫不遜色。目前，恒瑞醫(yī)藥在美國、日本、澳大利亞、德國等地設有分公司，從事行業(yè)研究趨勢監(jiān)控、新藥研發(fā)、技術項目引進或轉讓、向當?shù)厣陥蠛妥运幤返裙ぷ?。在?chuàng)新藥國際化方面，2018年恒瑞醫(yī)藥有SHR0302片、INS068注射液、SHR0410注射液3個產品獲準在海外開展臨床試驗。在仿制藥國際化方面，恒瑞醫(yī)藥已經有地氟烷、注射用塞替派、磺達肝癸鈉注射液等在美國獲批；碘克沙醇注射液在英國和荷蘭獲批；鹽酸右美托咪定注射液在日本獲批。早在2015年9月，恒瑞醫(yī)藥以7.95億美元將擁有自主知識產權、用于腫瘤免疫治療的PD-1抗體國外權益出售給美國INCYTE制藥公司，實現(xiàn)中國企業(yè)從進口美國生物醫(yī)藥技術向出口創(chuàng)新技術的首次轉變。在2018年恒瑞醫(yī)藥海外銷售額達20億元人民幣。另外，作為中國第一家通過美國FDA認證的醫(yī)藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥始終以國際標準嚴格要求自己。

醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新需要跨越諸多如高投入低回報、目標與手段的扭曲、徘徊在全球醫(yī)藥產業(yè)鏈的最低端等陷阱，同時還要跨越從醫(yī)藥投入到醫(yī)藥產出中間存在的斷層。那么恒瑞又是如何跨越這些陷阱和斷層的呢？

仿制藥的研發(fā)策略

恒瑞醫(yī)藥對仿制藥與創(chuàng)新藥分別制定了不同的策略。恒瑞醫(yī)藥盡管以創(chuàng)新藥的研發(fā)而知名，但高度重視仿制藥。公司約將70%的研發(fā)費用投入到仿制藥。而且對于仿制藥的技術秘密更為保護。譬如當恒瑞成為中國巨頭之后，無數(shù)學者、專家希望參觀恒瑞研發(fā)實驗室。當訪客希望參觀仿制藥實驗室時，需要公司董事會審批。反之，若希望參觀創(chuàng)新藥實驗室，普通項目經理審批就可以了。除此以外，恒瑞對于仿制藥的研發(fā)策略堅持三大原則：

第一，提前布局，爭做首仿。恒瑞仿制藥的研發(fā)工作并非始于被仿藥品專利到期時，而是在被仿藥品大致還有5年的專利期時，仿制研發(fā)工作便已悄然進行。只要被仿藥專利期一過，恒瑞便可以立馬將自己的新藥打入市場，快速地占領國內外市場。為此，恒瑞醫(yī)藥在全球各地都設立了研究中心，監(jiān)控全球醫(yī)藥研究的前沿趨勢，調研市場的藥品需求變化，收集各種專利藥品的相關信息，在信息戰(zhàn)上搶占先機，從而在研發(fā)上先人一步。恒瑞醫(yī)藥合作項目部總監(jiān)陳偉有個形象的比喻：“如從南京到北京，可以徒步、騎自行車、開車、乘坐高鐵、乘坐飛機等多種方式，從中可以選擇最方便的方式。恒瑞仿制藥的研發(fā)就相當于在達到同樣效果的同時，選擇最恰當?shù)姆轮品绞?。?/p>

第二，選擇有技術壁壘的仿制藥。被仿藥處于專利保護期時，藥品的很多相關信息會公開，市場效益也可以由市場調研得知。研發(fā)實力強大的研究所、藥企甚至可以在核心技術保密的情況下通過實驗分析，將藥品的合成方法給推測出來。而對于這類被仿藥，一旦專利到期，因為技術壁壘不高，將會有大量藥企進行仿制藥生產。因有強大的研發(fā)團隊支撐，恒瑞只仿有技術壁壘的藥品，專攻仿制藥中的尖端領域，避開激烈競爭的低端仿制藥領域。

第三，Me Too，Me Better，Me Best！恒瑞在仿制藥領域的目標不僅是仿制出藥效一致的藥品，還要在此基礎上有所創(chuàng)新，實現(xiàn)超越，研發(fā)出更有效的新一代產品，逐步取代被仿藥品，掠奪被仿藥品的市場，做到“Me Too，Me Better， Me Best”！現(xiàn)在這一口號已經成為公司仿制藥的研發(fā)戰(zhàn)略。

創(chuàng)新藥的研發(fā)策略

在創(chuàng)新藥的研發(fā)方面，恒瑞醫(yī)藥堅持自主研發(fā)。恒瑞通過自己的情報機構把握醫(yī)藥研究前沿領域，聚焦熱門靶點，通過自身完整健全的創(chuàng)新研發(fā)體系從事研發(fā)工作，保證把創(chuàng)新藥的專利產權、核心知識牢牢控制在自己手上，更好地進行知識管理。恒瑞創(chuàng)新藥的研發(fā)原則堅持以下策略：

第一，嚴密保護核心知識。恒瑞在核心原料上堅持自主生產，保證原料品質和防止機密外泄，非核心原料則大部分采取外購的形式，以降低工廠的生產強度。與此同時，恒瑞醫(yī)藥也會事先額外儲存一定量的原料，以防市場變化帶來的沖擊。

第二，謹慎選擇熱門靶點。“沒有金剛鉆，不攬瓷器活”，恒瑞對熱門靶點的選擇很謹慎，專攻自身擅長的領域，集中力量攻破所選擇的靶點。公司行政部總監(jiān)陳為認為：“我國醫(yī)藥企業(yè)在研發(fā)方向上十分喜歡蹭“熱點”，都希望通過向公眾展示企業(yè)正在做熱門靶點的研究來傳遞科研實力強大的形象。但是，熱點并不是那么好蹭的，不自量力強行去蹭還會“燙腳”。既然是熱點，那么全球絕大多數(shù)醫(yī)藥領域的研發(fā)機構、企業(yè)都會將目光集中于此，若想脫穎而出，那么在資金、基礎設施、先進器材、人才儲備、研發(fā)實力、銷售推廣隊伍等各個方面都必須有堅實的基礎?！币訮D1靶點藥為例，目前中國不但擁有42個進入臨床和審批的PD-1/PD-L1靶點藥，還擁有超過260種在研類似靶點藥，可見熱門靶點的競爭激烈程度。

第三，遵守基本規(guī)律。新藥研發(fā)是一項高風險、高投入、高收益的長期活動，做一個項目至少十年才能見到效益。公司運營總監(jiān)蔣勇先生也打了形象的比喻： “新藥研發(fā)也并非像農民同志種地，辛勤勞動就必然會有收獲，它的成功與否充滿了偶然性。據(jù)統(tǒng)計，新藥研發(fā)項目失敗率高達80%，大約5000個化合物才有一個能上臨床，而即使上了臨床也可能在一期就遭遇失敗，一旦失敗，前面所做的所有努力都會化為泡影。另外，一個項目走完研發(fā)的各個流程預計要投入超過10億元的人民幣（其中臨床II期研究就需要投入高達5.5億元人民幣的資金）。” 對于恒瑞取得今日成就的秘訣，運營總監(jiān)蔣勇概括為三條：“遵守規(guī)律，接受失敗，恒心致遠。為更好地研發(fā)，恒瑞引進了多套國外先進的研發(fā)設備。恒瑞每時每刻都同期進行百余項藥物的研發(fā)，就算絕大部分失敗了，總會有幾個產品會脫穎而出，而只要有項目能成功，就會保證每年都會有新項目上研發(fā)線。”

恒瑞創(chuàng)新的支撐體系

以人為本

公司研發(fā)部總監(jiān)駱梅女士認為：“研發(fā)可分為“0到1”和“1到1000、10000” 兩個過程，其中，從0到1最為關鍵也最為困難。如果沒有強大的研發(fā)隊伍，就無法實現(xiàn)“從 0 到1”的跨越。”為此，恒瑞醫(yī)藥始終堅持“人才是第一資源” 的發(fā)展理念，不斷引進海內外高層次人才，與國內外多所高校建立合作關系，不斷為恒瑞輸送新鮮血液。

1990年恒瑞剛成立前后，只有300多名員工；到2000年，恒瑞員工增長到了1000 多名，到2019年員工總數(shù)增至20658人，其中銷售人員13000余人，研發(fā)人員3700余人，生產和行政人員3000余人，海外員工200余人。在研發(fā)人員的構成中，有1700名博士、碩士及海歸人士，有2名國家“千人計劃”人才，多名江蘇省“雙創(chuàng)”人才。龐大的科研人員隊伍，為恒瑞的創(chuàng)新藥研發(fā)提供了堅實的基礎：自2011年第一個創(chuàng)新藥獲批上市以來，到2019年已經有5個創(chuàng)新藥獲批上市，同時還有大量的創(chuàng)新藥進入了臨床二期。

完整的研發(fā)線

恒瑞醫(yī)藥項目的研發(fā)擁有一條完整、清晰的研發(fā)線，從項目立項到臨床研究再到獲批上市都有一個明確的時間規(guī)劃，按研發(fā)線有序推進。經過多年的創(chuàng)新研發(fā)布局，恒瑞醫(yī)藥已形成“上市一批、臨床一批、開發(fā)一批”的良性研發(fā)循環(huán)。 目前，恒瑞醫(yī)藥在研項目 70多項，其中已進入臨床階段的項目30余項。與此同時，恒瑞持續(xù)追蹤國際上醫(yī)學動態(tài)熱點和監(jiān)控市場傳遞的需求信息，不斷尋找新靶點，推動新的化合物立項研究編入研發(fā)線。截至2020年，恒瑞醫(yī)藥產品線聚焦于抗腫瘤藥、麻醉制劑、心腦血管常發(fā)病藥、造影劑等的研發(fā)，集中于靶向治療、免疫療法、超長效胰島素等領域。

研發(fā)中心全球化

為完成全球創(chuàng)新布局，早在2003年恒瑞就投資2億元在中國上海設立研發(fā)中心，其設計、規(guī)劃、建設等都參照美國第四大生物制藥企業(yè)Chrion研究中心的標準。在2005 年，恒瑞投資300萬美元成立了恒瑞醫(yī)藥（美國）創(chuàng)新藥物研究公司，主要從事創(chuàng)新藥研發(fā)和ANDA、API美國市場準入及銷售業(yè)務。如今，研發(fā)中心遍及中國、美國、日本、德國、澳大利亞等地區(qū)。在國內，南京、成都、 蘇州研發(fā)中心相繼成立，最終形成了在上海、南京、成都、蘇州、連云港等地相互補充、相互促進、相互協(xié)作的完整創(chuàng)新體系。這些研發(fā)中心承擔了包括臨床研究、藥品產業(yè)化、國際市場產品注冊、新藥技術引進或轉讓等任務。

銷售創(chuàng)新：銷售分線

恒瑞的產品基本上都屬于處方藥。處方藥無法通過廣告形式進行宣傳，其使用依賴于醫(yī)生的選擇。因此，對于恒瑞來說，其主要營銷對象是醫(yī)生。主要的營銷方式為學術推廣：通過學術研討會、科室會議等方式，將產品介紹給醫(yī)生，讓醫(yī)生更清楚地認識和了解產品而達到推廣的效果。在過去，恒瑞醫(yī)藥在不同地區(qū)設立營銷分支機構，統(tǒng)管所有產品的推廣與銷售。

例如A銷售機構負責南京地區(qū)，那么A銷售機構將統(tǒng)管恒瑞旗下所有藥品的推廣與銷售。隨著恒瑞醫(yī)藥的不斷發(fā)展，產品線越來越豐富，分支機構的少數(shù)銷售人員無法掌握如此龐大的產品信息，醫(yī)生無法從營銷人員口中得到相對專業(yè)的信息，只能聽營銷人員泛泛而談。為了解決這一困境，恒瑞醫(yī)藥在銷售上進行了創(chuàng)新，實施了銷售分線制度。

銷售分線是指將恒瑞醫(yī)藥旗下各種產品根據(jù)藥品的適用癥狀進行分線，組成不同的銷售團隊，統(tǒng)管該類產品在全球的銷售。目前，恒瑞產品主要集中在抗腫瘤藥、麻醉制劑、心腦血管常發(fā)病藥以及造影劑四大領域。根據(jù)分線的原則，對于不同領域的藥品由不同的營銷人員負責。而營銷人員接受更專業(yè)、更具有針對性的培訓，充分了解該產品線系列產品的作用機制、效果、副作用、適用情境，從而可以更好地為被營銷者——醫(yī)生等人員提供專業(yè)化建議。為此，恒瑞醫(yī)藥擴充了其銷售隊伍，涉及各條產品線，形成了專業(yè)、規(guī)范、有序的銷售體系，為產品銷售提供了可靠保障。

質量管理體系

品質是恒瑞的生命。公司運營總監(jiān)蔣勇先生說：“如果將恒瑞比作一輛行駛的汽車，那么創(chuàng)新是驅動恒瑞發(fā)展的發(fā)動機，而質量保障體系則是恒瑞的安全裝置?！彼幤逢P系人的生命健康，任何問題都會讓一個醫(yī)藥企業(yè)遭受滅頂之災。

國際藥品質量規(guī)范最高標準是美國FDA制定的。恒瑞是第一家通過美國FDA認證的中國醫(yī)藥企業(yè)。恒瑞的各大生產基地均以美國FDA標準進行設計和建設，以FDA標準來保證生產質量，并引進了一批世界先進水平的生產設備保證生產的精度與純度，每一個生產步驟都可以追責到個人，從而在制度和硬件上保證藥品的高品質。在人員設置上，恒瑞在品質控制（QC）和品質保證（QA） 上的人員投入占公司總人數(shù)的27%，遠遠超過國內業(yè)內 20%的平均水平。

在藥品質量管理方面，恒瑞除了采用美國FDA標準，在產品售后上也建立了一套稱為“上下可追溯”的質量追蹤機制：通過這個機制，恒瑞可以快速對出現(xiàn)質量問題的產品進行排查。對于藥品來說，存在不良反應是常見的事，但弄清楚不良反應究竟是藥品成分所致，還是藥品在生產中存在的質量問題所致，亦或是個例患者出現(xiàn)的個別現(xiàn)象，這都需要公司的質量管理人員加以甄別。若因為藥品成分或者生產質量失控出現(xiàn)問題，對于醫(yī)藥企業(yè)來說將會是致命打擊。即使不良反應不是藥品成分和質量的問題，若無法快速排查不良反應產生的原因，在此情況下醫(yī)生不敢用藥，藥品的推廣銷售則會受到極大的阻礙。同時，公眾輿論也會對產品質量產生懷疑，莫須有的揣測將嚴重損壞企業(yè)聲譽形象。

阿帕替尼是恒瑞醫(yī)藥第二個獲批上市的 I類創(chuàng)新藥，但患者在使用過程中曾出現(xiàn)過不良反應，而恒瑞的“上下可追溯”的質量追蹤體系在一系列危機事件中發(fā)揮了至關重要的作用。恒瑞醫(yī)藥研發(fā)部總監(jiān)駱梅曾回憶說：“當阿帕替尼剛打入市場時，河南省曾發(fā)生患者服用阿帕替尼后產生頭疼的不良反應等問題。恒瑞接到反饋后，便立即通過質量追蹤體系排查服藥后出現(xiàn)副作用的原因。通過對全國各地患者服藥后不良反應的總體調查，發(fā)現(xiàn)僅僅在河南極少部分地區(qū)有出現(xiàn)頭疼反應的癥狀，從而排除了藥品本身成分上對人體有害的可能性。再通過對生產批次的排查，恒瑞發(fā)現(xiàn)銷往全國各地的同一批阿帕替尼僅在河南出現(xiàn)頭疼癥狀，從而排除了生產上出現(xiàn)質量失控的可能性。通過兩次質量追蹤，恒瑞快速排除了產品本身存在質量問題的可能性，把不良反應定性為由于個人體質差異所引起，從而打消了醫(yī)生與患者的顧慮，使藥品的銷售繼續(xù)順利進行下去?！?/p>

恒瑞研發(fā)部門的管理控制

不同于普通職能部門，公司研發(fā)部在恒瑞醫(yī)藥各部門中作用最為關鍵。研發(fā)部門的管理既需要對研發(fā)人員進行透明的信息權力配置、科學的績效評估、有效的激勵晉升系統(tǒng)；也需要設計一套系統(tǒng)的知識產權防泄露機制。這種防泄露機制不僅僅是法律上的，更重要的是體現(xiàn)在公司內部各個管理控制環(huán)節(jié)。

研發(fā)流程概述

創(chuàng)新藥研發(fā)需要經歷一個漫長而復雜的過程。第一階段涉及藥物靶點的確定與化合物的篩選工作，其耗時大約2年左右。恒瑞公司當前藥物靶點的確定主要以當前醫(yī)藥學界熱門話題和公司擅長的領域作為研發(fā)方向，集中力量確定研發(fā)靶點，取得領先優(yōu)勢。第二階段是臨床前研究，涉及化學、制造和控制（CMC）、藥代動力學研究、安全性藥理研究、毒理研究、制劑開發(fā)等多項工作，總費時在2-4年不等，這一階段停留在實驗室與動物身上進行研究。完成這一階段，便可以進入第三階段：臨床研究，即在人體上進行實驗研究。這一階段包括I期臨床 （在數(shù)十個健康人身上進行臨床實驗，主要檢測藥物的安全性，時間約為1年）、 II期臨床（在數(shù)十個患者身上進行臨床實驗，一般采用雙盲制的方法，主要檢測藥物的有效性，時間約為2年）、III期臨床（類似于II期臨床實驗，但實驗樣本擴大到 500-600個左右患者，時間約為3年）。完成上述三階段后，創(chuàng)新藥就可以進入上市審批流程，由企業(yè)向中國食品藥品監(jiān)督管理局提交申請，申請通過后便可以上市銷售，這一過程會受到國家對藥品管理的政策影響，時間約花費3年，最久可達4年。

在仿制藥方面，恒瑞醫(yī)藥在確定靶點的過程中，靶點對象與時機的選擇都很重要。恒瑞主要通過市場調研反饋，根據(jù)一整套嚴密的標準化流程，確定仿制藥研發(fā)的靶點。一旦確定靶點對象，時機也非常關鍵。恒瑞醫(yī)藥專門選擇在某創(chuàng)新藥臨近20年的專利截止期限時開始進行仿制，一般是前推5年的時間。過早、過晚都不好。若過早，意味著企業(yè)閑置資源的浪費；若過晚，則不能在創(chuàng)新藥到期時以足夠規(guī)模進行生產。對于仿制藥，恒瑞醫(yī)藥項目合作部部長陳偉打了個比方：“比如從南京市到北京市，可以坐高鐵、飛機、騎自行車、徒步四種方式。 而恒瑞醫(yī)藥仿制藥的研發(fā)關鍵就在于找到效率最高的那一條路徑。”因此，仿制藥研發(fā)的關鍵是對象、時機與效率。比起創(chuàng)新藥，這些更容易被模仿，因此仿制藥的技術秘密保護屬于公司核心技術機密的最高等級，遠超創(chuàng)新藥。

研發(fā)人員的管理層級

在企業(yè)管理實踐中，一個權責清晰的組織架構可以有效推動研發(fā)活動的有序進行。恒瑞研發(fā)部門主要基于項目與專業(yè)技能的不同來進行層級化設計。

一般情況下，一個研發(fā)部門會設置若干個大組長，大組長統(tǒng)領多個項目，對項目進行綜合性的管理，各大組長向上對接研發(fā)部門的部長級管理人員。基于所研究項目的不同，在大組長下會設置多個項目負責人，項目負責人管理單一研發(fā)項目，直接隸屬于大組長，對大組長負責，但是各項目負責人之間相互獨立。

在單一項目中，又以工作所涉及的專業(yè)不同來劃分專業(yè)負責人，專業(yè)負責人一般手下有兩名專業(yè)技術人員，這些技術人員從事最基礎的專業(yè)技術操作。各專業(yè)負責人會在項目負責人的統(tǒng)一協(xié)調下保持溝通聯(lián)系，分工協(xié)作完成整個項目。

研發(fā)人員的獎勵與激勵機制

研發(fā)普通人員的獎勵機制分為四部分：薪酬獎勵、項目激勵、失敗激勵以及股權激勵。具體如下：

第一，薪酬獎勵。恒瑞在研發(fā)部門設立了研發(fā)獎勵基金，這一基金包括了工資獎金、項目獎金、年終獎金三大類。工資獎金又稱為季度獎，績效評估人員每一季度會對研發(fā)人員進行一次考核，根據(jù)項目完成的進度與質量對研發(fā)人員進行一次評估，并加以對應的獎金激勵。項目獎金是恒瑞研發(fā)部門特有的獎金。由于新藥研發(fā)的項目周期一般較長，且往往一個項目進行到一定階段就會面臨失敗， 因此，恒瑞的績效評估人員將一個項目按階段劃分，分階段對研發(fā)人員進行考核并加以獎金激勵。研發(fā)人員如果提前或者按時完成任務，就會獲得獎勵；而一旦項目延期，企業(yè)也會視情況對參與者進行一定的懲罰。最后一類獎金是年終獎，這類獎項是對研發(fā)人員一年的工作績效進行考核并加以獎勵。其評定由上級管理者與同級同事一同參與進行。一般情況下，上級在最后考核結果中權重占70%， 而同事權重占30%。

第二，項目激勵。新藥研發(fā)周期長，一些復雜項目可能10年都無法出成果，但一些簡單項目可能一到兩年就會有突破。如果僅僅按進度進行考核顯然是不合理的，也會導致研發(fā)人員偏愛更容易、短期能見到回報的項目，而拒絕參與復雜項目。而復雜項目對恒瑞的發(fā)展更為重要?；诖耍闳饘τ趶碗s性高的項目，根據(jù)其復雜程度設置不同的獎金檔級：如超高復雜性的項目獎金將會是普通項目的3倍；并且同時設置更多的考評節(jié)點，多設置考察節(jié)點將會減少偏愛短周期的負面效應，獲得更持久、更頻繁、更高效的激勵效果。

第三，失敗容錯激勵。新藥研發(fā)項目風險較大，失敗率高，如果簡單把項目失敗歸咎于研發(fā)人員個人顯然是不合適的——并非所有項目的失敗都是主觀因素造成的，項目研發(fā)失敗很大程度上是客觀上的研發(fā)困難所致。對于失敗的項目或是未能按時完成的項目，恒瑞也對其進行分類管理：由于制度性原因引起的失敗，如由于審批或者流程的原因導致項目無法按時完成，公司將會減輕個人的責任，在進行審批后變更項目完成時間。但由于個人過失引起的失敗，公司在進行評估后會對個人進行相應懲罰。而由于技術問題引起的失敗，公司將會出動專家團隊對技術難題進行攻關，并且減輕對個人的懲罰。

第四，股權激勵。2014年4月恒瑞醫(yī)藥公布股權激勵計劃，采用定向發(fā)行限制性股票的方式，向包括企業(yè)的董事（ 除外部董事和獨立董事外）、高級管理人員、中層管理人員以及公司認為應當激勵的核心技術、業(yè)務骨干共計118人一次性授予共計882.75萬A股普通股股票，標的股票占總股本比例的0.59%，授予價格為15.51元/股。經過本次的股權激勵，恒瑞營業(yè)收入從2014年的74.52億元，增長到了2017年的138.36億元；凈利潤從 2014年的15.16億元，增長到了2017年的32.17億元。本次股權激勵計劃結束之后，2017年11月23日，恒瑞又制定了下一輪股權激勵計劃，決定以當前為授予日，授予 573名激勵對象1596.8萬股限制性股票，這一次的激勵對象比上次更廣，包括許多底層研發(fā)人員，標的股票更多。在未來，股權激勵將和薪酬獎勵一起協(xié)同，對恒瑞員工進行有效的激勵，持續(xù)為企業(yè)發(fā)展注入活力。

知識產權保護

恒瑞醫(yī)藥設立了專門的管理部門進行專利管理。專利管理分為對外管理和對內管理。對外管理即密切關注著國際上各大創(chuàng)新藥的專利到期時間，為仿制藥的提前布局收集必要的情報信息。對內管理指對研發(fā)項目中各個階段可以申請到的專利及時申請，并關注專利權益是否遭到其它企業(yè)的侵害。在對內管理中，恒瑞知識產權保護措施包括以下方面：

首先是團隊知識管理。醫(yī)藥行業(yè)是知識密集型產業(yè)。恒瑞醫(yī)藥對于研發(fā)知識進行了分類，將其劃分為一般性知識和核心機密知識。一般性知識指項目中所涉及的一些常規(guī)性、業(yè)內幾乎公開的，不涉及關鍵技術或機密實驗數(shù)據(jù)的知識，這類知識在項目進行過程中會經常用到，各級別研發(fā)人員可以通過一定途徑進行獲得。核心機密知識指恒瑞研發(fā)部門所獨有的、在研發(fā)過程中取得的、對項目成敗具有關鍵意義的知識，包括一些化合物的合成方法、在研藥的實驗數(shù)據(jù)等。這一類知識通常只為大組長、該項目負責人、本環(huán)節(jié)的關鍵負責人或者技術人員所掌握，對于非項目參與者嚴格保密。通過這種分類管理知識的方法，恒瑞既做到了企業(yè)內研發(fā)知識的傳播，又保護了核心機密。

其次是員工流動管理。研發(fā)人員的高流動率在醫(yī)藥行業(yè)是普遍存在的現(xiàn)象。如何減少人員流動對項目活動的影響及核心知識泄露的威脅就成了企業(yè)必須重視的問題。對于人員流動問題，恒瑞做了以下制度上的規(guī)定：離職前必須完成當前環(huán)節(jié)工作，避免人員離職造成的項目延期。研發(fā)人員應對每一項工作進行書面記錄，在離職時要對書面記錄進行交接活動，在確認所有信息完成交接后才予以離職。

最后是專利分類別保護機制。醫(yī)藥研發(fā)所涉及的專利主要有藥品化合物專利、工藝專利、晶型專利三種類型。其中化合物專利主要針對創(chuàng)新藥物，而后兩者主要針對仿制類藥物?；衔飳＠菍衔锏拿Q或結構分子式進行專利保護，例如阿帕替尼的化合物名稱為 N-[4-（1-氰基環(huán)戊基）苯基]-2-（4-吡啶甲基）氨基 -3-吡啶甲酰胺甲磺酸鹽，其分子式為：C24H23N5O.CH4SO3。恒瑞對其申請化合物專利后，業(yè)內其它企業(yè)在化合物專利到期前就無法生產銷售同一化合物的藥品。在創(chuàng)新藥研發(fā)前期化合物篩選階段，研發(fā)人員就開展了對藥性較好、有研發(fā)前景的化合物進行申請。工藝專利是對合成目標化合物的關鍵工藝方法進行專利保護。研發(fā)部的駱梅女士打過比方：“從原料到合成化合物的過程就好比從南京前往北京，有多種方式可以選擇：坐飛機、乘高鐵、搭汽車，如果將以上交通工具的車票或關鍵路徑都買斷，其他想從南京去北京的人便無法抵達。同理，將合成目標化合物的關鍵工藝方法申請專利后，其它企業(yè)就合不出目標化合物，從而起到專利保護的作用?！惫に噷＠话阍诤铣沙瞿繕嘶衔锖罅⒓瓷暾垼话阃碛诨衔飳＠?年時間。晶型專利是對藥物溶解后蒸發(fā)結晶所呈現(xiàn)形狀進行專利保護。晶型是影響藥品效果的重要因素。同一化合物不同晶型的產品藥效有巨大差異。通過保護藥效更好的藥品晶型，就算有后來者仿制出該藥品，在效果上也無法與本藥品競爭。該專利在申請時間上也晚于化合物專利。

上述三種專利的申請并非同時，化合物專利的申請早于另外兩種專利。因此，在時間上，化合物專利到期的時候，工藝專利與晶型專利仍然生效，繼續(xù)對新藥起到保護作用，對仿制者形成技術壁壘，從而使得已到期的化合物無法很容易被模仿出來，變向延長了新藥的專利保護期。

新篇章

恒者致遠。多年來恒瑞始終堅守著初心，無論是創(chuàng)新藥還是仿制藥的研發(fā)都取得了很大進展。通過一系列的戰(zhàn)略轉型，恒瑞從一個生產紅藥水、紫藥水的低端制藥廠，通過仿制藥與創(chuàng)新藥“兩只腳走路”的戰(zhàn)略，目前已經成長為我國醫(yī)藥行業(yè)的領頭羊。在恒瑞2019年232.9億元營業(yè)收入中，已經上市的創(chuàng)新藥占比近21%，其中阿帕替尼約營收23億元，艾瑞昔布約3億元，吡咯替尼約8億元，卡瑞麗珠單抗約10億元，硫培非格司亭約5億元，其余收入來自于仿制藥。隨著已經獲批上市的5類創(chuàng)新藥于2019年全面進入市場，并且今后逐年新增獲批2-3種創(chuàng)新藥，到2021年將有10種創(chuàng)新藥，恒瑞創(chuàng)新藥銷售占比將逐年上升，在未來的4-5年內甚至可能超過仿制藥，從而真正形成優(yōu)質低價的“仿制藥”+具備核心優(yōu)勢的“創(chuàng)新藥”共同發(fā)展的布局。

回首這一系列成績的取得，孫飄揚感到無比自豪。這是一家真正具有醫(yī)藥知識產權的本土企業(yè)。而令孫飄揚最感欣慰的是：恒瑞能歷經三次轉型而不倒，并且能成功跨越醫(yī)藥行業(yè)技術創(chuàng)新的陷阱與斷層，從而在一個不確定高、周期長、投資大的行業(yè)中真正站穩(wěn)腳跟。但與此同時，未來的發(fā)展之路仍充滿艱辛。想到以下問題，孫飄揚不禁皺緊了眉頭。

第一，連云港的基礎設施建設已經無法為恒瑞進一步發(fā)展提供足夠支持。水暖氣電，對于一個企業(yè)的正常運行是必不可少的。當恒瑞醫(yī)藥的企業(yè)規(guī)模變大后，連云港的基礎設施供應日益捉襟見肘。連云港也沒有一個能處理生產固廢的地方。企業(yè)要處理固廢，就不得不把它拉到石家莊去處理。除此之外，連云港在交通運輸上也十分不便，出行只能靠坐老綠皮火車，或者乘長途客車。連云港市政府也無法在財政上提供一定支持，比如在社保方面，連云港市政府沒有任何優(yōu)惠。 而在發(fā)達地區(qū)，政府給企業(yè)的社保優(yōu)惠力度可以達到8%。

第二，審批日益嚴格。過往，美國FDA抽查企業(yè)從通知到實地抽查有一個辦簽證的時間差，可以為企業(yè)應檢提供緩沖期。而現(xiàn)在FDA已在上海設立辦公室，上午被檢企業(yè)接到通知，下午檢查人員便可抵達工廠進行檢查，大大減少了企業(yè)的應急時間。另外，中國藥品管理部門對于新藥審批也更加嚴格，在過去每年有10-14個創(chuàng)新藥通過審批進入市場，但現(xiàn)在每年僅有6-7個能通過審批。比如在2018年，全國僅有6個創(chuàng)新藥通過了審批。

第三，推廣困境仍難以解決。首先是由創(chuàng)新藥的高價所帶來的困境。研發(fā)一種創(chuàng)新藥需要投入十多億的資金、大量的研發(fā)人才、歷經10多年才能完成。這種高昂的投入必然需要在后續(xù)銷售中逐步收回成本，因此創(chuàng)新藥的定價上就需要足夠的溢價。然而，無論是政府還是公眾對于創(chuàng)新藥的高價十分不解：一盒新藥成本也不過幾十元，定價卻上千，這不是黑心嗎？然而，外行人只看到了一盒創(chuàng)新藥表面上的原料成本，卻完全忽視了創(chuàng)新藥研發(fā)投入的成本。公眾的誤解，為創(chuàng)新藥的推廣帶來了巨大阻力。其次，中國醫(yī)保是按照化合物名稱列名錄的，并且以比例進行報銷。對于同一化合物，進口藥可能標價1500元，而國內藥僅售200元，假設醫(yī)保規(guī)定該類藥品可以報銷85%，前者國家醫(yī)藥基金將支出1000多元，而后者僅支出150多元。在當前的醫(yī)藥仿制水平下，對于很多進入醫(yī)保目錄的藥物，即使國產藥與進口藥在藥效上基本沒差別，但由于中國公眾的認知偏差，對國產藥自信不足，在有經濟能力的情況下更愿意選擇“療效更好”的進口藥，造成了財政醫(yī)保資源的大量浪費，進而導致醫(yī)保政策無法覆蓋更多的化合物。

第四，評審制度改革，加劇國內藥品市場競爭。自從2015年1月我國CFDA發(fā)《國際多中心藥物臨床試驗指南》以來，各種市場準入、監(jiān)管、定價、企業(yè)資質方面的政策層出不窮。目前我國監(jiān)管部門認可在國際上進行的臨床實驗，這大大縮短了跨國醫(yī)藥企業(yè)的新藥產品在中國市場的上市周期：過去可能需要10年才能在中國完成的臨床研究和審批過程被縮短到1-2年即可入市，對中國本土醫(yī)藥企業(yè)造成巨大沖擊，這倒逼了中國醫(yī)藥企業(yè)要不斷進行創(chuàng)新藥的研發(fā)，增強自主創(chuàng)新的能力，以抵御外來醫(yī)藥企業(yè)的沖擊。這對醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)能力提出巨大的挑戰(zhàn)。

一系列新的問題與困境不斷擺在恒瑞的面前，如何很好地應對這些挑戰(zhàn)，跨越新的陷阱，這成了孫飄揚未來不得不考慮的問題，恒瑞再一次站在歷史的選擇點上......

本研究受到國家自然科學基金（編號：71972099、71572078、71632005）的資助。