石崯力，王 旭

（南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇南京210029）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）發(fā)病率隨著生活節(jié)奏加快、人口老齡化和飲食架構改變等因素近年來呈持續(xù)增長趨勢，成為嚴重危害人民健康的慢性病之一。糖尿病腦?。╠iabetic encephalopathy，DE）是患者處在長期高糖狀態(tài)下導致中樞神經系統(tǒng)的正常生理結構和功能遭受破壞，神經電生理和影像學出現異常改變的一種由DM 引起的神經系統(tǒng)并發(fā)癥。具體表現為不同程度的認知功能障礙包括學習、空間和記憶能力減退、健忘，嚴重者可進展至不可逆性癡呆，對患者的預后產生不良影響［1］。現尚無針對DE 的西醫(yī)診療方案，而中醫(yī)通過辨證論治，以滋益固腎、活血化瘀、化痰開竅的治療原則在改善DE 患者癥狀方面取得良好的臨床效果?！堆C論》記載：“瘀血發(fā)渴者，血府逐瘀湯亦主之?！毖痧鰷鲎郧宕跚迦巍夺t(yī)林改錯》，是中醫(yī)常用理血經方之一，具有活血化瘀、行氣通絡之效。基礎研究顯示［2］該方所包含的活血化瘀中藥通過多角度、多層面、多靶點改善血液流變學和微循環(huán)障礙，減輕氧化應激和炎癥反應，可一定程度延緩DE 惡化。經查閱文獻發(fā)現目前尚無以血府逐瘀湯為基本治療方案治療DE 的Meta 分析。本研究以中醫(yī)理論為基礎，以血府逐瘀湯為主要方案對治療DE的臨床研究和臨床相關結局指標進行客觀地評價，旨在為今后臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究者按照制定的檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式分別進行計算機檢索和手工檢索。計算機檢索中文關鍵詞為“糖尿病腦病”、“消渴”、“腦病”、“血府逐瘀”，英文關鍵詞為“Diabetic encephalopathy”、“Chinese Medicine”、“Xuefu?zhuyu”、“Xue fu zhu yu”、“Xuefu zhuyu”、“XFZY”進行 匹 配，檢 索Pub Med、Web of Science、The Co?chrane Library、知 網（CNKI）、萬 方（WF）、維 普（VIP）及生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）自2000 年1月～2020 年4 月收載的文獻，并追溯納入文獻所引用的參考文獻。手工檢索中英文有關血府逐瘀湯治療DE 研究的相關文獻，避免漏檢。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 （1）研究對象：年齡、性別、人種不限，需符合世界公認糖尿病診斷標準［3］，并在此基礎上存在認知功能障礙、腦功能減退或損害等表現；（2）干預措施：對照組接受西藥干預以及常規(guī)治療，包括合理膳食、運動和保持愉悅心情。實驗組在對照組基礎上接受血府逐瘀湯治療，對藥物加減、劑型、劑量無特殊要求。（3）結局指標：臨床有效率、神經功能缺損程度評分、中醫(yī)證候積分、生活能力評分和血糖（包括空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白）。（4）研究類型：采用隨機對照以及半隨機對照實驗的中、英文文獻。

1.2.2 排除標準 （1）綜述、動物實驗、評述、病例報告、源于會議的文獻；（2）實驗設計存在缺陷、缺乏完整結局指標或結局指標不規(guī)范，不適合用于Meta 分析的文獻；（3）其他因素引起腦功能損傷；（4）重復發(fā)表的文獻只選取1 篇。

1.3 資料提取與質量評價

兩名研究者分別閱讀全文，對文獻進行檢索、篩選，應用Microsoft Excel 2019 核查錄入制成表格。按照Cochrane 系統(tǒng)評價手冊進行風險質量評價，內容包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告的研究結果以及其他偏倚來源，將最終的結果分為“低風險”、“不清楚”、“高風險”三個等級。質量評價由兩名研究者獨立進行，如有意見分歧經討論解決。

1.4 統(tǒng)計學處理

運用Rev man 5.3 軟件進行數據分析，二分類資料采用比值比（OR）和95%CI 表示，連續(xù)性資料采用均數差（Mean Difference，MD）表示。對研究的異質性分析應用Chi2檢驗分析（P=0.05），若P＞0.1，I2＜50%，則認為各研究間不具有統(tǒng)計學異質性，采用Fixed 模型；若P≤0.01，I2＞50%，則認為各研究間存在統(tǒng)計學異質性，采用Random 模型。通過漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢測。將質量較差的文獻從分析中剔除，通過敏感性分析檢驗其對異質性的影響和效應量的變化，以此考察檢驗結果的穩(wěn)健性。根據納入研究服藥療程的差異分成兩組進行亞組分析，以期降低各項研究間的異質性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

經初步篩選獲得文獻597 篇，剔除重復發(fā)表、綜述、經驗總結、病例報告、結局指標不完善的文獻，最終納入11 篇文獻［4-14］，共有838 例患者，其中實驗組423 例，對照組415 例。由于外文文獻是以單味中藥進行動物實驗研究，予以排除，故本次Meta 分析均采用中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature selection

2.2 一般情況與質量評價

對于隨機分配：所有納入文獻共有9 項研究提及隨機分組，其中2 項研究按照隨機數字表法分組，1 項研究按照患者入院單雙號進行隨機分組。其余研究未給出具體隨機分配方法。對于分配方案的隱藏、是否使用盲法：所納入研究均未提及具體的方案，故無法進行系統(tǒng)評價。對于結果數據的完整性：所納入文獻結局指標數據報道完整，未出現選擇性報告結果。共有2 項研究提及不良反應，其中1 項研究［6］提及2 例實驗組患者出現病情惡化，1 項研究［11］明確指出1 例患者存在惡心、面色潮紅的情況，其余各項研究提及不良反應。納入文獻基本情況見表1，偏倚風險評估見圖2、3。

表1 納入文獻基本情況Tab 1 Basic information of included literatures

圖2 納入研究產生偏倚風險評估圖Fig 2 The assessment of bias of the included studies

圖3 納入研究產生偏倚風險總結圖Fig 3 Summeries of bias of the included studies

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 結局指標分析結果

2.3.1.1 有效率 共有9 篇文獻［4-6，8-12，14］報告了運用血府逐瘀湯治療DE 的有效率，共涉及727 例患者。異質性檢驗提示各項研究結果間無異質性（P=0.86，I2=0%），故采用Fixed 模型進行合并。實驗組較對照組在臨床有效率方面差異存在統(tǒng)計學意義［OR=3.71，95%CI（2.42，5.70），P＜0.000 01］。這表明在常規(guī)治療基礎上加用血府逐瘀湯治療DE的臨床療效明顯優(yōu)于單純西藥治療。漏斗圖分析結果顯示較為對稱，分布集中于上方，提示未顯示明顯的發(fā)表性偏倚。見圖4、5。

2.3.1.2 神經功能缺損程度評分 共有7 篇文獻［4，7-11，14］納入神經功能缺損程度評分，共涉及519 例患者。敏感性分析顯示，1 篇文獻［4］對合并的效應量有顯著影響，將其剔除后再次行異質性檢驗，結果顯示各項研究結果間不存在異質性（P=0.09，I2=48%），故采用Fixed 模型進行合并。經合并效應量后，相較于對照組，實驗組的神經功能缺損程度評分更低，差異存在統(tǒng)計學意義［MD=?4.52，95%CI（?5.10，?3.94），P＜0.000 01］。見圖6。

2.3.1.3 空腹血糖 共有7 篇文獻［4-6，8，11-13］納入空腹血糖，共涉及558 例患者。異質性檢驗提示各項研究結果間存在異質性（P=0.000 01，I2=87%），故采用Random 模型進行合并。經合并效應量后，相較于對照組，實驗組更有效地控制空腹血糖水平，差異有統(tǒng)計學意義［MD=-1.05，95%CI（?1.51，?0.59），P＜0.000 01］。見圖7。

2.3.1.4 餐后2 h 血 糖 共有5 篇文獻［6，8，11-13］納入空腹血糖，共涉及385 例患者。異質性檢驗提示各項研究結果間存在異質性（P=0.01，I2=68%），故采用Random 模型進行合并。經合并效應量后，相較于對照組，實驗組更有效控制餐后2 h 血糖水平，差異 存 在 統(tǒng) 計 學 意 義［MD=-1.31，95%CI［-1.94，-0.69］，P＜0.000 01］。見圖8。

圖4 血府逐瘀湯治療DE 臨床有效率比較Fig 4 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in treating diabetic encephalopathy

圖5 血府逐瘀湯治療DE 的臨床有效率比較漏斗圖Fig 5 Funnel plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu de?coction in treating diabetic encephalopathy

2.3.1.5 糖化血紅蛋白 共有2篇文獻［13，6］納入空腹血糖，共涉及121例患者。異質性檢驗提示各項研究結果間不存在異質性（P=0.24＞0.1，I2=26%），故采用Fixed模型進行合并。經合并效應量后，相較于對照組，實驗組更有效降低糖化血紅蛋白水平，差異存在統(tǒng)計學意 義［MD= ?0.94，95%CI（?1.15，?0.72），P＜0.000 01］。見圖9。

2.3.1.6 中醫(yī)證候積分 共有2篇文獻［9，13］納入中醫(yī)證候積分，共涉及111例患者。異質性檢驗提示各項研究結果間不存在異質性（P=0.4，I2=0%），故采用Fixed模型進行合并。經合并效應量后，相較于對照組，實驗組中醫(yī)證候積分更低，差異有統(tǒng)計學意義［MD=?2.44，95%CI（?3.82，?1.06），P=0.000 5］。見圖10。

圖6 血府逐瘀湯治療DE 的神經功能缺損評分比較Fig 6 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in treating neurological deficits in diabetic encephalopathy

圖7 血府逐瘀湯治療DE 空腹血糖比較Fig 7 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in reducing fasting blood glucose level

圖8 血府逐瘀湯治療DE 餐后2 小時血糖比較Fig 8 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in reducing 2?hour post?meal blood glucose level

圖9 血府逐瘀湯治療DE 糖化血紅蛋白比較Fig 9 Forest plot of clinical effectiveness of Xuefu Zhuyu decoction in reducing glycosylated hemoglobin

圖10 血府逐瘀湯治療糖尿病腦病中醫(yī)癥候積分比較Fig 10 Forest plot of TCM symptom score of Xuefu Zhuyu decoction in treating diabetic encephalopathy

2.3.1.7 生活能力評分 共有2 篇文獻［9，14］納入生活能力評分，共涉及130 例患者。異質性檢驗提示各項研究結果間不存在異質性（P=0.39，I2=0%），故采用Fixed 模型進行合并。經合并效應量后，相較于對照組，實驗組更有效提升生活能力評分，差異 有 統(tǒng) 計 學 意 義［MD=12.79，95%CI（8.79，16.79），P＜0.000 01］。見圖11。

圖11 血府逐瘀湯治療DE 生活能力評分比較Fig 11 Forest plot of vitality score of Xuefu Zhuyu decoction in treating diabetic encephalopathy

2.3.2 血府逐瘀湯服用療程亞組分析 根據服用血府逐瘀湯的療程長短進行亞組分析，以3 周作為時間截點將研究分為第一組（服藥時間≤3 周）和第二組（服藥時間＞3 周）。第一組共納入5 篇文獻［8-11，14］，異質性檢驗提示各項研究間不存在異質性（P=0.97，I2=0%），經合并效應量后［OR=5.09，95%CI（2.58，10.04），P＜0.000 01］，表明實驗組與對照組在服藥時間3 周后療效比較差異有統(tǒng)計學意義。第二組共納入2 篇文獻［4，5］，異質性檢驗提示各研究間不存在異質性（P=0.73，I2=0%），經合并效應量后OR=2.04，95%CI（0.93，4.51），P=0.08，表明實驗組與對照組在服藥時間4 周后療效比較差異無統(tǒng)計學意義，見圖12。

圖12 血府逐瘀方不同服藥療程的有效率比較Fig 12 Forest plot of treatment courses of Xuefu Zhuyu decoction in treating diabetic encephalopathy

3 討論

中醫(yī)學對DE 無專門病名記載，常將其歸入“消渴”、“呆病”范疇，是由DM 進一步發(fā)展損傷腦髓清竅而發(fā)。其病位在腦，與脾、腎關系密切。消渴患者或因常食肥甘滋膩之品，日久耗傷脾胃無以運化水谷精微，痰濁內生蒙蔽清竅。又或因陰傷津虧、氣虛無力、寒凝血滯、血熱互結，氣血運行失常，血行不暢瘀滯脈絡［15］。瘀血作為重要致病因素和病理產物貫穿疾病始終。目前DE 機制尚不明確，現代研究［16］認為其與糖脂代謝異常、胰島素作用紊亂、炎癥反應、過度氧化應激以及Tau 蛋白異常磷酸化相關。西醫(yī)常規(guī)治療包括運動和飲食干預、改善小血管循環(huán)、營養(yǎng)腦部神經、降糖、降脂等，暫未有規(guī)范的診療方案。通過中醫(yī)辨證論治以活血化瘀通絡、益氣補腎固髓為治療大綱，在DE 防治領域存在一定優(yōu)勢?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗酚涊d：“疏其血氣，令其調達，而致和平?！碧岢龌鍪柰ń浗j，調和氣血陰陽是治療疾病的中醫(yī)理論基礎。王清任認為活血化瘀法“能使周身之氣通而不滯，血活而不瘀，氣通血活，何患疾病不除”。血府逐瘀湯有“活血化瘀第一方”之稱，方中以桃仁、紅花為君藥活血祛瘀生新；赤芍、川芎、牛膝為臣，助君藥活血行氣導瘀；生地清熱益陰，當歸養(yǎng)血活血，桔梗載藥上達，枳殼寬胸行氣，柴胡理氣消滯共為佐藥；甘草調和諸藥。全方氣血并調，養(yǎng)活同施，升降兼顧，以行活血化瘀之功而不傷陰耗血。

Meta 分析結果表明：與單純西藥常規(guī)治療相比，配合運用血府逐瘀湯可顯著提高有效率及安全性，可有效降低患者神經功能缺損程度評分和中醫(yī)證候積分，控制患者空腹血糖、餐后2 h 血糖和糖化血紅蛋白水平，提高患者生活能力評分，是一種安全有效的治療DE 的中醫(yī)經方。用藥療程方面以服藥3 周的療效最佳，可一定程度減輕患者的經濟負擔?，F代藥理研究［17］表明血府逐瘀湯通過上調機體內的NO/NOS 體系，抑制過度氧化應激，修復內皮細胞損傷，調控組織微循環(huán)和血流量。通過對中醫(yī)經方辨證加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療可有效延緩DE的進程，為今后臨床防治疾病提供了思路和參考。

但研究存在以下不足：（1）所納入的文獻質量普遍不高，缺乏英文文獻納入，病例數相對較少，對結果的可信度造成一定影響；（2）對具體隨機方法、分配方式的隱藏、研究者和受試者是否施盲、是否存在失訪或脫落的情況均未提及；（3）納入的文獻數量不足以按照劑型、劑量和對照干預藥物進行亞組分析；（4）納入的文獻中有僅2 項研究提及不良反應，無法確定不良反應事件的潛在來源，中藥治療DE 是否存在不良反應還需臨床進一步實踐驗證。因此，本研究結論還不能作為循證醫(yī)學的有力證據，仍需更多嚴格設計、大樣本、高質量的隨機對照臨床試驗數據進一步支持。