劉 青，張 英，陳冬梅，王秀紅，劉 軍，萬(wàn)冬桂

乳腺化生性癌（metaplastic breast carcinoma，MBC）是一組具有高度異質(zhì)性的特殊類型浸潤(rùn)性乳腺癌，其囊括了一系列不同組織學(xué)類型的亞類疾病，可與其他類型的乳腺癌并存，具有與常見的浸潤(rùn)性乳腺癌不同的臨床表現(xiàn)及預(yù)后[1]。2000年MBC被單獨(dú)歸類，在乳腺癌中占比不足1%[2]。2012年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）第4版乳腺腫瘤分類[3]對(duì)MBC的定義是以腫瘤性腺上皮分化出鱗狀上皮和（或）間葉樣成分特征，包括但不局限于梭形細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和橫紋肌細(xì)胞。根據(jù)組織學(xué)特點(diǎn)，MBC可以分類為非特殊類型化生性癌（低級(jí)別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細(xì)胞癌和梭形細(xì)胞癌）、伴有間葉分化的化生性癌（軟骨分化、骨分化和其他類型間葉分化）、混合性化生性癌和肌上皮癌。目前，尚未見有關(guān)MBC臨床病理特征及生存結(jié)局和預(yù)后影響因素的大樣本研究發(fā)表。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）于1973年建立了監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與最終結(jié)果（Surveillance,Epidemiology and End Results，SEER）的 多 中心腫瘤登記數(shù)據(jù)庫(kù)，收錄了美國(guó)部分州的腫瘤患者的臨床病理特征以及治療和生存信息，覆蓋近30%的美國(guó)人群，其數(shù)據(jù)經(jīng)SEER Stat軟件進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范，并定期更新和補(bǔ)充，同時(shí)向全球腫瘤學(xué)者開放，提供可靠的腫瘤相關(guān)數(shù)據(jù)。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)自2010年開始登記乳腺癌人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)情況，記錄了較完整的病理信息。

本研究通過(guò)收集2010—2015年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中登記的經(jīng)組織病理學(xué)確診為MBC和非特殊類型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）患者的臨床病理資料，通過(guò)1：4傾向性評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM），平衡組間混雜因素，旨在總結(jié)MBC的臨床病理特征、生存結(jié)局和預(yù)后影響因素，以進(jìn)一步了解其疾病特征和預(yù)后，在乳腺癌個(gè)體化的管理中提供科學(xué)數(shù)據(jù)資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

TNM分期參考美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。分子分型的定義：Luminal A型，雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性/HER2陰性；Luminal B型，激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性；HER2型，HR陰性/HER2陽(yáng)性；三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC），HR陰性/HER2陰性。

本研究的患者資料來(lái)源于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2010—2015年收錄的經(jīng)組織病理學(xué)確診的乳腺癌患者信息（自2010年后收錄的數(shù)據(jù)中有明確的HER2狀態(tài)）。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：2010—2015年；女性；經(jīng)組織病理學(xué)確診的乳腺IDC和MBC；有效的隨訪信息；總生存（overall survival，OS）和乳腺癌特異性生存（breast cancer-specific survival，BCSS）的數(shù)據(jù)資料完整。病例納排除標(biāo)準(zhǔn)：尸檢獲取病理診斷結(jié)果或僅有死亡報(bào)告；疾病相關(guān)信息（手術(shù)、TNM分期和分子分型等）缺失或生存時(shí)間未知。

1.2 分析因素

分析患者相關(guān)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征：年齡、種族；腫瘤相關(guān)因素：T分期、N分期、M分期、組織學(xué)分級(jí)、ER狀態(tài)、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)；OS和BCSS。BCSS的定義是從病理學(xué)檢查確診為乳腺癌開始至因乳腺癌死亡的時(shí)間間隔。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Excel 2019進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，計(jì)量資料以表示。應(yīng)用SPSS 25.0軟件完成基線數(shù)據(jù)組之間的比較，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用2獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。應(yīng)用R 4.0.0軟件“MatchIt”包1：4最臨近PSM法均衡2組的基線特征，以年齡、種族、診斷時(shí)間、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期、ER/PR狀態(tài)、HER2狀態(tài)、分子分型、手術(shù)、化療和放療作為匹配因素，采用最鄰近匹配（nearest neighbor matching）PSM法按1：4進(jìn)行匹配，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗(yàn)生存差異，COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估MBC預(yù)后的不良影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）置信區(qū)間（confidence interval，CI）設(shè)定為95%。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

共納入1 473例（0.63%）符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)的MBC患者，233 425例（99.37%）IDC患者。在1 473例MBC患者中，明確亞類的包括鱗狀細(xì)胞癌86例（5.84%）、梭形細(xì)胞癌44例（2.99%）、低級(jí)別腺鱗癌19例（1.29%）、纖維瘤病樣化生性癌18例（1.22%）和軟骨分化間葉性癌7例（0.48%）。MBC患者與IDC患者的平均年齡、種族、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期、激素受體狀態(tài)、HER2狀態(tài)、分子分型、手術(shù)以及化療的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MBC患者的平均年齡為（63.24±14.59）歲，IDC患者的平均年齡為（60.85±13.46歲）（P＜0.01）；在不同的年齡段中，≥60歲的患者占比最高。MBC的組織學(xué)分級(jí)差，以G3居多；T2/T3分期多見；區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少；臨床分期偏晚（Ⅱ～Ⅳ期居多）。MBC患者與IDC患者的激素受體表達(dá)差異明顯，73.59%的MBC患者激素受體表達(dá)陰性，18.01%的IDC患者激素受體表達(dá)陰性；MBC患者的分子分型以TNBC為主，IDC患者的分子分型以Luminal型為主。治療方面，MBC患者的手術(shù)比例較高，化療的比例也高于IDC患者。由于2組患者人數(shù)差距較大，因此采用PSM法減少數(shù)據(jù)偏倚和混雜因素的影響。1：4 PSM后，顯示MBC患者與IDC患者的臨床病理特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的MBC患者與IDC患者臨床病理特征的比較Table 1 Comparison of clinicopathologic features of MBC patients vs IDC patients collected from the SEER database[n (%)]

表1 （續(xù)）基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的MBC患者與IDC患者臨床病理特征的比較Table 1 (continued) Comparison of clinicopathologic features of MBC patients vs IDC patients collected from the SEER database[n (%)]

Fig.1 BCSS and OS analysis of patients with MBC and IDC.圖1 MBC患者和IDC患者的BCSS和OS分析

2.2 生存分析

對(duì)MBC患者和IDC患者進(jìn)行生存分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank法檢驗(yàn)生存差異。PSM前，MBC組患者的5年BCSS率為73.09%，5年OS率為64.93%，顯著低于IDC患者（5年BCSS率為90.27%，5年OS率為83.82%）（P＜0.01）（圖1A、B）。為避免2組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素以及臨床病理特征的基線差異對(duì)生存的影響，采用傾向評(píng)分1：4進(jìn)行匹配校正基線特征的選擇偏倚，發(fā)現(xiàn)MBC患者的BCSS率和OS率仍顯著低于IDC患者（圖1C、D）。PSM后，5 892例IDC患者的5年BCSS率為79.51%，5年OS率為70.47%。進(jìn)一步對(duì)分子分型進(jìn)行亞組分析，非TNBC組MBC患者的5年BCSS率顯著低于IDC患者（71.68%vs85.84%，P＜0.01），TNBC組中MBC患者的5年BCSS率亦顯著低于IDC患者（73.75%vs76.67%，P＜0.01），見圖1E、F。

2.3 MBC患者預(yù)后的單因素分析

單因素分析結(jié)果（表2）顯示，確診時(shí)年齡≥60歲是MBC患者OS的危險(xiǎn)因素（P＝0.04）。組織學(xué)分級(jí)G3和未分化癌是影響OS的危險(xiǎn)因素（P＝0.04）；腫瘤大小、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和臨床分期均是影響B(tài)CSS和OS的危險(xiǎn)因素（P＜0.01）。未接受手術(shù)治療是影響B(tài)CSS和OS的危險(xiǎn)因素（P＜0.01）；放療是影響B(tài)CSS和OS的保護(hù)因素（P＜0.01）；未接受化療是影響OS的危險(xiǎn)因素（P＜0.01）。

表2 MBC患者BCSS和OS的單因素分析Table 2 Univariate analysis of BCSS and OS for patients with MBC

表2 （續(xù)）MBC患者BCSS和OS的單因素分析Table 2 (continued) Univariate analysis of BCSS and OS for patients with MBC

2.4 MBC預(yù)后的多因素回歸分析

將上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（年齡、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤分期、手術(shù)、化療和放療）引入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤分期為Ⅳ期存在共線性現(xiàn)象，因此未納入模型。結(jié)果顯示，年齡、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤分期、手術(shù)、化療和放療是影響B(tài)CSS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表3）。

表3 MBC患者BCSS和OS的多因素分析Table 3 Multi-variate analysis of BCSS and OS for patients with MBC

3 討論

女性MBC屬特殊類型的浸潤(rùn)性乳腺癌，可與其他病理類型乳腺癌并存，以腫瘤性腺上皮分化出鱗狀上皮和（或）間葉樣成分（如梭形細(xì)胞樣、軟骨樣、骨樣等）為特征[4]，其發(fā)病率低，在乳腺癌中占比為0.2%～5%[5-6]，本研究中MBC在乳腺癌中占比為0.63%。既往的小樣本研究顯示，MBC患者預(yù)后較差，甚至比惡性程度較高的TNBC更差[7-8]。MBC是高度異質(zhì)性的獨(dú)立病理亞型，與傳統(tǒng)的浸潤(rùn)性癌或其他類型TNBC的臨床特征存在一定的差異，因此在乳腺癌個(gè)體化診治中應(yīng)引起關(guān)注。

NELSON等[9]利 用2001—2010年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)1 011例MBC患者和253 818例IDC患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，本研究的樣本量明顯增多，一定程度地反映了乳腺癌發(fā)病人數(shù)的增長(zhǎng)。本研究中，MBC患者的平均年齡為（63.24±14.59）歲，低于IDC患者的平均年齡[（60.85±13.46）歲]；在不同的年齡段中，≥60歲的患者占比最高（59.20%），35歲以下的年輕患者少見。來(lái)自國(guó)內(nèi)學(xué)者的小樣本研究報(bào)道MBC患者的中位年齡為49.5～53歲[10-11]。單因素分析結(jié)果顯示，確診時(shí)年齡≥60歲是OS的危險(xiǎn)因素[HR：2.20（95%CI：1.04～4.66）；P＝0.04]，多因素分析結(jié)果顯示高齡是BCSS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01）。MBC組織學(xué)分級(jí)以G3占比最高（79.50%），IDC組織學(xué)分級(jí)以G2最常見（42.10%），G3也是影響OS的危險(xiǎn)因素，這也解釋了MBC患者BCSS和OS較差的原因。MBC患者以T2和T3分期占比最高，IDC患者則以T1和T2分期多見，但是MBC患者N0分期所占比例高于IDC患者。單因素和多因素分析結(jié)果顯示，TNM分期是影響B(tài)CSS和OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；單因素分析顯示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是BCSS和OS的危險(xiǎn)因素，但是多因素分析卻未得出相同的結(jié)論，這可能與N分期與TNM分期存在相關(guān)性有關(guān)。MBC患者的激素受體陽(yáng)性率顯著低于IDC患者（26.41%vs81.99%，P＜0.01），HER2過(guò)表達(dá)率亦偏低（6.45%vs16.81%，P＜0.01），并且TNBC是主要的分子分型，這可能與MBC腺上皮成分表達(dá)缺失有關(guān)，內(nèi)分泌治療MBC的獲益較小。生存分析結(jié)果顯示，MBC患者與IDC患者的5年BCSS率分別為73.09%和90.27%，PSM后，MBC患者的5年BCSS率和OS率仍顯著低于IDC患者。NELSON等[9]的早期研究總結(jié)MBC組和IDC組的5年BCSS率分別為78%和93%，P＜0.01）。本研究中BCSS率偏低，分析原因可能與早年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中無(wú)準(zhǔn)確的HER2信息有關(guān)，無(wú)法真實(shí)地反映MBC患者的生存情況。在TNBC亞組中，MBC患者與IDC患者的5年BCSS率分別為73.75%和76.67%；而在非TNBC亞組中，MBC患者的生存亦顯著劣于IDC患者（71.68%vs85.84%，P＜0.01），可能的解釋是MBC遺傳學(xué)上與TNBC存在差異。二代測(cè)序技術(shù)已檢測(cè)出MBC存在TP53等啟動(dòng)子突變以及PIK3CA/PIK3R1和Ras-Map激酶變異[11]。通過(guò)分析基因組圖譜，發(fā)現(xiàn)MBC患者的DNA修復(fù)途徑如TOP2A、PTEN和BRCA1下調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)可能解釋了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低發(fā)生率、對(duì)常規(guī)化療方案的抵抗，以及對(duì)放射治療的敏感性。本研究中，非TNBC組MBC患者的生存劣于TNBC組MBC患者的結(jié)果有悖于其他國(guó)內(nèi)學(xué)者的報(bào)道[12]，分析原因可能與非TNBC組樣本量較少有關(guān)，或是與前期排除隨訪信息不全的患者資料有關(guān)?？偨Y(jié)MBC的臨床特征包括：組織學(xué)分級(jí)差，腫瘤體積較大，腋窩淋巴結(jié)不易受累，臨床分期偏晚，激素受體表達(dá)陰性居多，分子分型以TNBC為主。

本文基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)MBC的治療方面進(jìn)行單因素分析，結(jié)果提示手術(shù)和局部放療均是BCSS和OS的保護(hù)因素，這一結(jié)果與前期研究的結(jié)果一致，對(duì)于符合放療指征的患者，輔助放療可以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[13]。既往有學(xué)者總結(jié)了580例接受術(shù)后輔助放療的MBC患者的臨床資料，在遵循放療指征的前提下進(jìn)行術(shù)后放療是MBC患者生存的有利因素[14]；類似的研究提示，放療后照射野外無(wú)腫瘤進(jìn)展的患者，其無(wú)病生存期和OS獲益更多[15]。目前的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南對(duì)于乳腺癌的化療主要基于臨床分期而非組織學(xué)類型，因此缺少針對(duì)MBC的專門建議，所以MBC的治療主要參照非特殊型浸潤(rùn)性癌的治療模式。本研究結(jié)果提示，未接受放療是OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是未能顯著影響B(tài)CSS，并且手術(shù)、放療和化療均可能有助于改善生存結(jié)果，這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)小樣本研究[10]的結(jié)果存在偏差。國(guó)外學(xué)者之前已通過(guò)MBC基因組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)其與基底樣乳腺癌和乳腺癌干細(xì)胞密切相關(guān)，通過(guò)微陣列差異分析轉(zhuǎn)錄基因發(fā)現(xiàn)MBC的PTEN和TOP2A較IDC明顯下調(diào)，而肌上皮分化和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因高表達(dá)，MBC的DNA修復(fù)途徑如TOP2A、PTEN和BRCA1則下調(diào)。上述發(fā)現(xiàn)可能解釋了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低發(fā)生率以及對(duì)放療的敏感性，也從分子層面提示MBC對(duì)化療的反應(yīng)性較差[16]。在臨床實(shí)踐中，由于MBC罕見且臨床治療決策需要基于多種實(shí)際因素，因此化療和放療能否帶來(lái)肯定的生存獲益，尚有待進(jìn)一步評(píng)估。

通過(guò)分析SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中大樣本量的MBC資料，相較既往樣本量較少的研究存在一定的優(yōu)勢(shì)，有助于總結(jié)歸納MBC患者的臨床病理特征，并且提供預(yù)后相關(guān)信息，但仍存在一定的局限性。首先，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中部分臨床病理資料或隨訪登記信息不完整的病例，未被納入本研究，并且SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中亞洲人群較少，因此存在一定的選擇偏倚。其次，MBC因其具有高度的異質(zhì)性，準(zhǔn)確的病理診斷尤為重要，而SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中的MBC病理診斷可能存在錯(cuò)誤歸類的可能，因此本研究納入的是編碼為ICD-O-3的MBC有關(guān)數(shù)據(jù)。第三，化療或靶向治療信息不夠詳細(xì)，對(duì)MBC個(gè)體化治療的指導(dǎo)意義有限。第四，本研究?jī)H限于對(duì)部分相關(guān)臨床病理因素進(jìn)行探討，而未對(duì)轉(zhuǎn)移器官和化療藥物等信息進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，因此無(wú)法全面描述MBC的臨床病理特征，對(duì)BCSS和OS相關(guān)影響因素的分析也存在局限。最后，盡管本研究是基于長(zhǎng)隨訪時(shí)間的大樣本人群開展的PSM分析，但仍是回顧性研究，因此未來(lái)有待對(duì)中國(guó)女性MBC患者的大樣本數(shù)據(jù)開展長(zhǎng)期隨訪的隊(duì)列研究，同時(shí)對(duì)中國(guó)女性MBC患者開展分子生物學(xué)層面的相關(guān)研究，為解釋MBC與IDC之間的臨床病理特征和生存差異提供理論基礎(chǔ)，以期通過(guò)干預(yù)影響MBC患者預(yù)后的因素而探索可能的個(gè)體化治療方案。