Pfeiffer綜合征（PS）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，是顱骨早閉綜合征中的一種，主要臨床表現(xiàn)為不同程度的顱縫早閉、面部發(fā)育不良、骨骼發(fā)育異常及其它異常，如低耳位、外耳道狹窄或閉鎖等。PS的發(fā)病與兩種成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFRs）FGFR1和FGFR2的基因突變相關(guān)。1964年P(guān)feiffer首次報(bào)道了一家系三代人中8人發(fā)病而得名。該病在活產(chǎn)兒的發(fā)病率約為1/10萬(wàn)，大部分見(jiàn)于歐美人群，亞洲人群罕見(jiàn)，目前我國(guó)尚無(wú)該病的臨床病例報(bào)道。本例報(bào)告通過(guò)基因測(cè)序證實(shí)該病兒10號(hào)染色體NM_000141.4位點(diǎn)的FGFR2基因雜合突變，結(jié)合其典型的臨床特征及頭面部改變，確診為PS。現(xiàn)分析該病兒的臨床及遺傳學(xué)特征，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)PS進(jìn)行分析研究，以提高臨床兒科醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平。

1 臨床資料

1.1 病史及輔助檢查

女，20 min，因“胎齡35周，生后發(fā)現(xiàn)畸形20 min”于2017年11月11日收入深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院新生兒科。病兒母親孕4產(chǎn)2，順產(chǎn)1孩至今體健，曾于孕2月、孕3月連續(xù)自然流產(chǎn)2次，平素月經(jīng)規(guī)律，合并外陰陰道假絲酵母菌病，為乙肝病毒攜帶者，此次孕38 d左右即出現(xiàn)陰道流血，在門(mén)診保胎治療效果欠佳后于孕45 d住院治療，先后予黃體酮、人絨毛膜促性腺激素（HCG）及間苯三芬、地屈孕酮保胎治療，孕17周時(shí)超聲提示“宮內(nèi)孕17周+，單活胎，胎盤(pán)低置狀態(tài)，宮頸管短”，產(chǎn)婦簽字出院，孕22周時(shí)因“宮頸管縮短24d”再次住院至病兒出生，二次住院期間先后予硫酸鎂、利托君保胎，因考慮宮頸機(jī)能不全行宮頸環(huán)扎術(shù)，孕晚期合并妊娠期糖尿病。病兒父親自訴體健，否認(rèn)傳染病及遺傳病史。病兒出生時(shí)呼吸稍促，無(wú)伴呻吟，查體：神志清，反應(yīng)可，哭聲響亮，早產(chǎn)兒外貌，膚色紅潤(rùn)，前囟平軟，大小約2.5 cm×2.5 cm，分葉狀頭顱，前額突出，枕后皮膚松弛，眼距寬，眼球突出，結(jié)膜充血，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射較遲鈍，雙側(cè)耳廓軟，耳位低，雙側(cè)外耳道閉鎖，高腭弓，口唇無(wú)發(fā)紺，頸短，呼吸稍促，三凹征（-），雙肺呼吸音粗糙，可聞及少量粗中濕啰音，心音有力，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音，腹平軟，肝右肋下1 cm，質(zhì)軟緣銳，脾未觸及，腸鳴音正常；前臂內(nèi)側(cè)毛細(xì)血管再充盈時(shí)間約2 s，四肢向心性肥胖，雙側(cè)肘關(guān)節(jié)屈曲、僵硬，雙側(cè)拇指粗大并歪向橈側(cè)，雙側(cè)大腳趾粗大，骶尾部皮膚可見(jiàn)一黃豆大小凹陷，皮膚完整，可捫及骨性突起，四肢肌張力偏低，神經(jīng)反射均未引出。相關(guān)輔助檢查，四肢脊柱X線檢查示骶尾椎反弓，末節(jié)尾椎凸向后方；四肢骨質(zhì)密度較高，雙側(cè)肘關(guān)節(jié)僵硬，位置關(guān)系不清，各構(gòu)成骨趨向融合；雙側(cè)脛骨彎曲畸形，局部骨皮質(zhì)增厚；雙側(cè)膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)間間隙較寬。頭顱超聲示雙側(cè)側(cè)腦室增寬，后顱窩池消失。心臟超聲示房間隔左向右分流信號(hào)，寬約0.31 cm，降主動(dòng)脈與左肺動(dòng)脈根部見(jiàn)可見(jiàn)明顯細(xì)管狀回聲，寬約0.32 cm，三尖瓣輕度返流，左心室收縮功能未見(jiàn)異常；優(yōu)生優(yōu)育示單純皰疹病毒I+Ⅱ型IgG抗體（HSVⅠ+ⅡIgG）及巨細(xì)胞病毒IgG抗體（CMV-IgG）陽(yáng)性；骶尾部彩超提示骶尾部皮下異?；芈暎紤]隱性脊柱裂；腹部及泌尿系超聲未見(jiàn)明顯異常聲像。頭顱CT+三維重建示幕上腦室系統(tǒng)擴(kuò)張積液明顯，雙側(cè)顳部顱縫明顯擴(kuò)大分離改變。染色體核型分析結(jié)果為46，XX，女性。

1.2 基因檢測(cè)

通過(guò)對(duì)病兒及其母親基因組DNA進(jìn)行第一代基因全外顯子組捕獲和測(cè)序，對(duì)候選變異位點(diǎn)在樣本DNA中進(jìn)行Sanger測(cè)序驗(yàn)證（圖1）。病兒母親基因檢測(cè)結(jié)果未見(jiàn)異常，病兒基因檢測(cè)結(jié)果提示FGFR2基因變異，該基因位于10號(hào)染色體，NM_000141.4位點(diǎn)的870位的堿基G突變?yōu)镃（c.870G＞C），導(dǎo)致290位色氨酸（Trp）突變?yōu)榘腚装彼幔–ys），為雜合突變，該基因變異可導(dǎo)致PS。另外，該病兒同時(shí)檢測(cè)到另外兩處基因突變，分別為10號(hào)染色體的NM_000141.4：c.749-7C＞A，該變異尚未在文獻(xiàn)及人群數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)道；8號(hào)染色體的NM_000503.5：c.14A＞C突變目前無(wú)法完全解釋與病兒表型的關(guān)聯(lián)。

1.3 診斷

該病兒出生即有典型的三葉草頭顱及突眼、高腭弓、頸短、低耳位、外耳道閉鎖等頭面部畸形，以及其他骨骼發(fā)育異常表現(xiàn)，如肘關(guān)節(jié)強(qiáng)直、粗大傾斜的大拇指及大腳趾、尾椎骨外翻等畸形表現(xiàn)，通過(guò)基因檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)FGFR2基因變異，最終確診為PSⅡ型。

2 結(jié)果

該病兒入院后以鼻飼奶喂養(yǎng)至2019年8月，隨著日齡的增長(zhǎng)，該病兒頭面部的分葉狀頭顱、突眼、結(jié)膜充血日益加重（圖2），神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育明顯落后于同齡兒童。

3 討論

PS是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，目前在國(guó)內(nèi)的研究?jī)H檢索到使用國(guó)外的樣本進(jìn)行遺傳異質(zhì)性分析的文獻(xiàn)報(bào)道及綜述類文獻(xiàn)，本例病兒為國(guó)內(nèi)首例報(bào)道的關(guān)于PS的臨床案例。

該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變。1993年，Cohen根據(jù)其臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，將該綜合征分為3種臨床亞型，介于這3種亞型之間的臨床表現(xiàn)也有可能出現(xiàn)。經(jīng)典的PS被定義為Ⅰ型，臨床表現(xiàn)為顱縫早閉，面中部發(fā)育不良，粗大畸形的拇指及大腳趾，并指及肘關(guān)節(jié)融合較少發(fā)生，通常智力正常或接近正常，且預(yù)后良好。本例病兒具有典型的PSⅡ型的臨床特征，表現(xiàn)為分葉狀顱骨（三葉草頭顱），眼球外突明顯，結(jié)膜充血，鼻梁塌陷，低耳位，雙側(cè)外耳道閉鎖，高腭弓，短而粗大的大拇指及大腳趾，橈尺肱骨的骨性融合，且伴有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，尾椎脊柱裂，腦室擴(kuò)張伴積水，雙側(cè)顳部顱縫明顯擴(kuò)大分離等多發(fā)畸形。Ⅲ型與Ⅱ型相似但無(wú)分葉狀顱骨，因其無(wú)分葉狀顱骨的典型表現(xiàn)容易被漏診。Ⅱ、Ⅲ型通常伴有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害和呼吸道疾病，病死率高，預(yù)后差，一般在早期死亡。本例病兒隨著年齡的增長(zhǎng)，頭面部表現(xiàn)漸加重，分葉狀頭顱外形明顯突出，突眼明顯，結(jié)膜充血，角膜渾濁、干燥，部分脫落，眼瞼閉合不全等，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩，生后至今無(wú)復(fù)發(fā)肺炎及呼吸道相關(guān)疾病病史。

PS的發(fā)病與FGFR1和FGFR2的突變相關(guān)。FGFR的基因突變點(diǎn)位具有多樣性。本例報(bào)道的病兒基因突變位于10號(hào)染色體，NM_000141.4位點(diǎn)的FGFR2基因突變，與導(dǎo)致PS發(fā)病的基因突變報(bào)道一致。該突變導(dǎo)致色氨酸突變?yōu)榘腚装彼幔瑥亩绊慒GFR2蛋白的合成，F(xiàn)GFR2蛋白是一種跨膜受體，具有細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)（IgⅠ、IgⅡ和IgⅢ），成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子與FGFR2的結(jié)合在胚胎發(fā)生和血管生成過(guò)程中對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化發(fā)揮作用，F(xiàn)GFR2的突變明顯地引起骨模生長(zhǎng)紊亂，影響骨膜內(nèi)骨化及軟骨內(nèi)骨化，導(dǎo)致顱縫早閉和軟骨發(fā)育異常綜合征的發(fā)生。目前研究認(rèn)為該病有家族遺傳可能，本例報(bào)道中病兒母親有2次自然流產(chǎn)病史，但基因檢測(cè)結(jié)果顯示病兒母親未發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變，病兒父親由于個(gè)人原因尚未同意進(jìn)行基因檢測(cè)，病兒姐姐目前已9周歲，至今體健，無(wú)相似臨床表現(xiàn)，未進(jìn)行基因檢測(cè)，故目前尚無(wú)證據(jù)證明該病兒的發(fā)病與家族遺傳有關(guān)。

PS的診斷往往通過(guò)病人的臨床表現(xiàn)即可獲得初步臨床診斷，但即使是同一個(gè)家系中的病人也會(huì)有多種多樣的臨床表現(xiàn)，因此基因?qū)W檢測(cè)是確診的關(guān)鍵。影像學(xué)的診斷和測(cè)量對(duì)于確診亦有十分重要的意義，X線可以顯示顱骨的異常形態(tài)，如可能存在顱頂骨嵴、顱縫痕跡消失。頭顱CT可以清楚的顯示顱縫早閉、增大的側(cè)腦室和腦積水，同時(shí)可通過(guò)測(cè)量眼球突出度、前顱底前后徑、顱骨厚度了解畸形程度和狀態(tài)。PS通常是出生后才被發(fā)現(xiàn)，到目前為止，產(chǎn)前診斷十分困難，主要是通過(guò)發(fā)現(xiàn)了三葉草樣頭顱。三維超聲有助于發(fā)現(xiàn)面部畸形，目前最早診斷PS的報(bào)道在孕20周。PS主要需與FGFR相關(guān)顱縫早閉鑒別，包括Apert綜合征、Jackson-Weiss綜合征、Beare-Stevenson綜合征、Crouzon綜合征、Crouzon綜合征伴黑棘皮病、Muenke綜合征和FGFR2相關(guān)的孤立的冠狀縫早閉。PS的治療需要根據(jù)病人的具體情況進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥治療。主要針對(duì)病人顱面部結(jié)構(gòu)進(jìn)行重建，通常需要進(jìn)行一系列分期手術(shù)治療。對(duì)于有腦積水的病人，應(yīng)在3歲之前進(jìn)行治療，可行腦室腹腔分流術(shù)，也可行第三腦室切開(kāi)術(shù)。聽(tīng)力缺失的病人，應(yīng)在早期放置骨傳導(dǎo)助聽(tīng)器。突眼的病人可行眼瞼縫合術(shù)暫時(shí)保護(hù)外露的眼球。

雖然PS病人極為罕見(jiàn)，臨床醫(yī)師易出現(xiàn)漏診和誤診，但隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，該病可能得到明確的診斷。但由于PS尤其是Ⅱ型、Ⅲ型的嚴(yán)重病例，病死率及致殘率高，尚有待產(chǎn)前診斷技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，以期早期發(fā)現(xiàn)并及早終止妊娠。

圖1 Pfeiffer綜合征病兒及其母親基因測(cè)序圖：A示病兒c.870G＞C雜合突變；B示病兒母親c.870無(wú)突變；C示病兒c.749-7C＞A雜合突變；D示病兒母親c.749-7無(wú)突變

圖2 Pfeiffer綜合征病兒典型的臨床特征：A為分葉狀/三葉草頭顱及突眼（出生時(shí)）；B為高腭弓；C為頸短；D為粗大傾斜并向橈側(cè)偏離的拇指；E為粗大傾斜的大腳趾；F為低耳位、外耳道閉鎖；G為尾椎骨向外翻轉(zhuǎn)；H為肘關(guān)節(jié)強(qiáng)直；I為生后2個(gè)月頭面部改變，分頁(yè)狀頭顱及突眼逐漸加重，伴結(jié)膜充血；J為生后4個(gè)月頭面部變化，可見(jiàn)嚴(yán)重的突眼及分頁(yè)狀頭顱，伴明顯結(jié)膜充血