慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的、可預(yù)防并可治療的慢性疾病，以持續(xù)的呼吸道癥狀及氣流受限為主要異常特征，多由于大量接觸有毒粒子或氣體引發(fā)。噻托溴銨（Tiotropium，TIO），作為一種選擇性膽堿能受體拮抗劑，使用后，可使病人運(yùn)動(dòng)耐量增加，呼吸困難癥狀減輕，進(jìn)而改善生活質(zhì)量。乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC），不僅是一種痰溶解劑，更具有抗氧化作用，根據(jù)Cazzola等的研究指出，接受NAC治療的病人，能夠顯著且持久的降低慢性支氣管炎或COPD的加重。近年來，將兩藥聯(lián)合用于COPD病人的治療，見到了一定的成效，但目前國內(nèi)外對(duì)其發(fā)表的Meta分析仍較少見。本研究旨在應(yīng)用Meta分析，探討噻托溴銨聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療COPD的臨床有效性，為兩藥聯(lián)合應(yīng)用于臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

（1）研究對(duì)象：參照相關(guān)慢性阻塞性肺疾病診療指南臨床確診的COPD病人，并排除肺部其他慢性疾病，嚴(yán)重心、肝、腎功能不全等。治療中實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組病人在年齡、性別、病情等一系列基本資料比較后均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05），具有可比性。（2）研究類型：所納入的相關(guān)研究均為已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。（3）實(shí)施干預(yù)措施：在一般對(duì)癥及抗炎治療的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組使用N-乙酰半胱氨酸泡騰片，600 mg，2次/日或N-乙酰半胱氨酸泡騰片，600 mg，1次/日，聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑，18μg，1次/日；而對(duì)照組則均為單用噻托溴銨粉吸入劑，18μg，1次/日。（4）所有結(jié)局指標(biāo)：①臨床療效評(píng)價(jià)，②肺功能指標(biāo)：第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積占用力肺活量比（FEV1/FVC）、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred），③血?dú)夥治鲋笜?biāo)：血氧飽和度（SpO2%）、氧分壓、二氧化碳分壓（Pa-CO），④改良英國呼吸困難MRC指數(shù)（MMRC），⑤不良反應(yīng)。（5）排除標(biāo)準(zhǔn)：研究類型并非臨床RCT；聯(lián)合除以上兩藥外其他治療措施或使用的乙酰半胱氨酸劑型不是泡騰片；數(shù)據(jù)不充分、描述不清且結(jié)局指標(biāo)不統(tǒng)一的文獻(xiàn)；內(nèi)容不完整及因語言等無法獲得全文的文獻(xiàn)；信件、重復(fù)發(fā)表、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類文學(xué)；研究所選取病人數(shù)較少（＜20例）。

1.2 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、Medline、VIP等外文數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞為：“N-acetylcysteine effervescent tables”or“NAC”and“titropium bromider powders”or“TIO”and“COPD”or“chronic obstructive pulmonary disease”；并搜索萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國知網(wǎng)（CNKI）等中文數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“噻托溴銨”“乙酰半胱氨酸泡騰片”“思力華”“乙酰半胱氨酸”及“慢性阻塞性肺疾病”等。檢索時(shí)間均為建庫至2019年11月。

1.3 文獻(xiàn)資料提取

由2名有經(jīng)驗(yàn)的研究人員進(jìn)行，并二次檢索了納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取。提取內(nèi)容包括作者姓名、發(fā)表年限、納入病人基本情況、兩組治療采用的相關(guān)措施、不良反應(yīng)、結(jié)局指標(biāo)等。采用雙人雙操作并核對(duì)數(shù)據(jù)，當(dāng)意見不一時(shí)，增加第3名研究人員，經(jīng)討論協(xié)商達(dá)成一致性意見。

1.4 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane RCT文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量：①隨機(jī)分配方案產(chǎn)生，②隱藏分組，③采用盲法，④結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，⑤選擇性報(bào)告結(jié)果，⑥其它影響真實(shí)性的因素：無其它偏倚。質(zhì)量評(píng)級(jí)分為A、B、C三級(jí)，完全詳細(xì)描述以上指標(biāo)者，評(píng)為A級(jí)，評(píng)價(jià)指標(biāo)至少有1項(xiàng)指標(biāo)提及但未詳細(xì)描述，為B級(jí)，評(píng)價(jià)指標(biāo)中至少1項(xiàng)指標(biāo)為不充分或未使用，則為C級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，

P

＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性程度的判定則依據(jù)

I

指數(shù)大小，高、中、低度異質(zhì)性依次用75%、50%、25%體現(xiàn)，

I

≥50%說明有異質(zhì)性，

I

＜50%則無明顯異質(zhì)性。異質(zhì)性≥50%時(shí)使用隨機(jī)效應(yīng)模型處理統(tǒng)計(jì)量，否則使用固定效應(yīng)模型處理統(tǒng)計(jì)量。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

使用上述初篩文獻(xiàn)71篇，經(jīng)瀏覽標(biāo)題、摘要，排除57篇研究；通讀全文，參考納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，再次排除研究共6篇；最終納入8篇中文文獻(xiàn)，包括704例病人，觀察組與對(duì)照組各352例。搜索流程詳見圖1，收納研究的基本特征詳見表1。

圖1 噻托溴銨聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療慢性阻塞性肺疾病療效的Meta分析文獻(xiàn)篩選過程及結(jié)果

表1 噻托溴銨聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療慢性阻塞性肺疾病療效的Meta分析納入研究的基本特征

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane RCT文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量：存在文章對(duì)于隨機(jī)分配方案、隱藏分組、盲法等回答不完善，所有文章最終評(píng)級(jí)均為B級(jí)。具體可見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1

兩組治療相比較臨床療效的Meta分析 共納入8篇文章，有5篇文章評(píng)價(jià)了治療有效率，合并分析結(jié)果，進(jìn)行異質(zhì)性分析（

P

＜0.000 1，

I

=84%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，得出噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療COPD臨床療效的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

RR

=1.21，95%

CI

=1.12～1.31，

P

＜0.000 01）（圖2）。兩藥聯(lián)合可獲得更好的臨床療效。

2.3.2

肺功能結(jié)局指標(biāo)的Meta分析 分別有6篇、5篇、4篇和3篇研究評(píng)價(jià)兩組治療后其肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC和FEV1%pred的改變，其中FVC（

WMD

=0.32，95%

CI

：0.27～0.38，

P

＜0.000 01）（圖3）中各研究間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；其余FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred各研究間則存在顯著異質(zhì)性，隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析后得出：［

WMD

=0.26，95%

CI

：0.09～0.44，

P

=0.003（圖4）；

WMD

=7.74，95%

CI

：5.28～10.20，

P

＜0.000 01（圖5）；

WMD

=2.37，95%

CI

：-6.75～11.48，

P

=0.61（圖6）］。故兩藥聯(lián)合對(duì)于病人肺功能改善優(yōu)于單藥治療。

2.3.3

血?dú)夥治鲋笜?biāo)的Meta分析 2篇文獻(xiàn)研究提及了試驗(yàn)組及對(duì)照組治療前后氧分壓、PaCO的改變，研究均存在顯著異質(zhì)性，隨機(jī)效應(yīng)模型分析得出：［

WMD

=10.70，95%

CI

：5.58～15.81，

P

＜0.000 1（圖7）；

WMD

=-7.81，95%

CI

：-14.70～-0.91，

P

=0.03（圖8）］。兩藥聯(lián)合可顯著提高氧分壓及降低PaCO。

表2 噻托溴銨聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療慢性阻塞性肺疾病療效的Meta分析納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病臨床療效森林圖

圖3 噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病用力肺活量（FVC）森林圖

圖4 噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病第一秒用力呼氣容積（FEV1）森林圖

圖5 噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病第一秒用力呼氣容積占用力肺活量比（FEV1/FVC）森林圖

圖6 噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）森林圖

圖7 噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病氧分壓森林圖

圖8 噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病二氧化碳分壓（PaCO2）森林圖

2.3.4

生活質(zhì)量評(píng)價(jià)的Meta分析 3篇評(píng)價(jià)了MMRC，但其中一文的計(jì)分方式不同于另外2篇，納入2篇文獻(xiàn)（對(duì)照組與試驗(yàn)組均67例），研究存在顯著異質(zhì)性，隨機(jī)效應(yīng)模型分析得出：（

WMD

=-0.24，95%

CI

：-0.60～0.11，

P

=0.17），顯示噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片治療與單用噻托溴銨治療COPD相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但同樣可能由于文章較少，仍待進(jìn)一步完善，見圖9。

圖9 噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病改良英國呼吸困難MRC指數(shù)（MMRC）森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

繪制治療后FVC的倒漏斗圖，散點(diǎn)并不完全對(duì)稱，提示FVC有存在發(fā)表偏倚的可能性，見圖10。

另外，由于其余各結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)數(shù)量均較少（＜10篇），對(duì)發(fā)表性偏倚尚無法描繪漏斗圖進(jìn)行詳述，但也并不排除所納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性。

圖10 噻托溴銨聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病用力肺活量（FVC）漏斗圖

2.5 敏感性分析

將各結(jié)局指標(biāo)的納入研究逐個(gè)剔除后行敏感性分析，結(jié)果再次合并效應(yīng)量后與原結(jié)果未見明顯差異。故分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

3 討論

COPD患病率高、疾病負(fù)擔(dān)重，在我國發(fā)病率和病死率居高不下，COPD病人由早期的小氣道功能異?？蛇M(jìn)展為大、小氣道氣流阻塞，最終發(fā)展為肺心病甚至呼吸衰竭。該病總死亡人群可占全球的31.1%。但現(xiàn)臨床對(duì)于COPD的治療仍以緩解疾病進(jìn)展和預(yù)防為主要措施。

過量的親氧化劑可能會(huì)打敗身體的抗氧化防御系統(tǒng)，導(dǎo)致氧化與抗氧化的失衡，Loukides等指出，氧化應(yīng)激、氧化或抗氧化失衡在COPD病人發(fā)病及進(jìn)展過程中具有重要的作用。如直接損傷、抗蛋白酶失活，黏液分泌過多，血管屏障功能受損導(dǎo)致的支氣管壁水腫、支氣管痙攣和白細(xì)胞激活氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)一步促進(jìn)肺部感染。因此，抗氧化治療不僅是COPD治療的合理途徑，更可成為一種新的策略。而NAC作為一種目前正在使用的抗氧化相關(guān)藥物，在治療COPD時(shí)，不僅能明顯改善肺功能，且具有抗炎作用，同時(shí)可通過其化學(xué)結(jié)構(gòu)內(nèi)包含的巰基減少黏液中的二硫鍵，起到了直接抗氧化的作用，進(jìn)而促進(jìn)黏液的溶解。此外，NAC脫乙酰基后成為谷胱甘肽合成的前體半胱氨酸，促進(jìn)谷胱甘肽的合成，且還可通過促進(jìn)細(xì)胞攝取半胱氨酸并合成谷胱甘肽，也起到了間接抗氧化的作用。將此、它用于預(yù)防及治療慢阻肺，更是被越來越多的研究所證實(shí)。

噻托溴銨，一種長效抗膽堿藥物?？筛哌x擇性的作用于M1和M3受體，阻止乙酰膽堿與M3受體結(jié)合，升高一磷酸環(huán)鳥苷酸水平。能夠長效、持久的對(duì)支氣管平滑肌給予擴(kuò)張及保護(hù)作用。藥物使氣道24 h保持開放，避免了氣道的一再塌陷，減少了組織間的摩擦，也可阻止氣道炎癥的再次發(fā)生，因此對(duì)COPD治療臨床收效較好。根據(jù)陳亞紅等對(duì)COPD病人治療情況的調(diào)查，病人也認(rèn)為噻托溴銨或氟替卡松/沙美特羅是曾使用的最佳藥物。鑒于上述對(duì)COPD治療的敘述，將兩藥聯(lián)合，可起到緩解癥狀、改善肺功能及抗氧化，抑制疾病進(jìn)展的協(xié)同作用。

為了更好的了解兩藥聯(lián)合的確切療效，本研究嚴(yán)格遵循循證醫(yī)學(xué)方法，將滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的8項(xiàng)RCT納入進(jìn)行Meta分析。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果可知，與單用噻托溴銨相比，病人的臨床療效、血?dú)夥治?、肺功能均有更顯著的改善。

納入的8篇文章中，有3篇介紹了相關(guān)并發(fā)癥。試驗(yàn)組主要為惡心（4例）、口干（3例）、排尿困難（1例）、便秘（3例），失眠（1例）；而對(duì)照組主要不良反應(yīng)則為惡心（2例）、口干（3例）、排尿困難（1例）、便秘（4例）、失眠（2例）、頭痛（2例）、心律失常（1例），無嚴(yán)重并發(fā)癥，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此可知，兩藥聯(lián)合使用，不良反應(yīng)的發(fā)生率未見明顯升高。

研究遵循Meta分析的報(bào)告規(guī)范。但仍可能存在以下幾方面局限：首先，納入研究質(zhì)量不均，均為中文文獻(xiàn)，會(huì)產(chǎn)生偏倚；其次，研究僅納入文章8篇，故而可能會(huì)導(dǎo)致匯總結(jié)果偏高，由于納入文獻(xiàn)有限主要研究兩藥聯(lián)合對(duì)COPD的影響，未能具體分亞組說明病人是處于穩(wěn)定期或急性加重期，后續(xù)病例增多后可再次完善。再次，納入研究的療程并不一致。因此，仍需更大量、更多樣本、更高質(zhì)量的研究來科學(xué)、客觀、全面的評(píng)價(jià)。當(dāng)后續(xù)研究出現(xiàn)后，也將及時(shí)納入，以便更加準(zhǔn)確、科學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)噻托溴銨聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸泡騰片治療慢性阻塞性肺疾病療效。