程細(xì)云　易琰斐　申昌梅　余瑛　廖振蓉　王琪

【摘要】 目的：探究西黃丸聯(lián)合TP化療方案對(duì)晚期卵巢癌患者腫瘤標(biāo)志物及Th1/Th2細(xì)胞因子的影響。方法：研究對(duì)象為2019年9月-2021年3月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的70例晚期卵巢上皮性癌術(shù)后接受化療患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組35例。對(duì)照組行紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物（TP）化療，3周為1個(gè)化療周期，連續(xù)治療4個(gè)周期;觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加以西黃丸治療，連續(xù)用藥3個(gè)月。兩組化療后均行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。比較兩組治療前、療程結(jié)束血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平[Th1細(xì)胞因子：γ-干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-2（IL-2），Th2細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）]、血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、CA153水平以及化療效果和不良反應(yīng)。結(jié)果：治療前，兩組血清Th1/Th2細(xì)胞因子、CEA、CA199、CA153水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。療程結(jié)束，觀察組血清CEA、CA199、CA153、IFN-γ、IL-2水平均顯著低于對(duì)照組，IL-6、IL-4水平均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組和對(duì)照組總有效率分別為94.29%（33/35）、74.29%（26/35），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組神經(jīng)毒性發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），但兩組骨髓抑制和肝腎功能損傷發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：西黃丸聯(lián)合TP化療可顯著提高晚期卵巢癌患者的化療效果，增強(qiáng)免疫功能，減少化療不良反應(yīng)，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，值得借鑒于臨床。

【關(guān)鍵詞】 卵巢癌晚期 西黃丸 TP化療 Th1/Th2細(xì)胞因子 腫瘤標(biāo)志物

Effect of Xihuang Pills Combined with TP Chemotherapy on Tumor Markers and Th1/Th2 Cytokines in Patients with Advanced Ovarian Cancer/CHENG Xiyun， YI Yanfei， SHEN Changmei， YU Ying， LIAO Zhenrong， WANG Qi. //Medical Innovation of China， 2021， 18（36）： 0-080

[Abstract] Objective： To explore the effect of Xihuang Pills combined with TP chemotherapy on tumor markers and Th1/Th2 cytokines in patients with advanced ovarian cancer. Method： The subjects of the study were 70 patients with advanced epithelial ovarian cancer who received chemotherapy after surgery in Ganzhou Cancer Hospital from September 2019 to March 2021， they were divided into two groups according to the random number table method， 35 cases in each group. The control group was treated with Paclitaxel combined with Platinum-based drugs （TP） chemotherapy， 3 weeks as a chemotherapy cycle， and 4 cycles of continuous treatment， the observation group was treated with Xihuang Pills for 3 months on the basis of the control group， two groups underwent cytoreductive surgery after chemotherapy. The serum Th1/Th2 cytokines levels [Th1 cytokine： interferon-γ （IFN-γ）， interleukin-2 （IL-2）， and Th2 cytokine： interleukin-6 （IL-6）， interleukin-4 （IL-4）]， serum carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 199 （CA199）， CA153 levels before and after treatment， and chemotherapy effects and adverse reactions were compared between two groups. Result： There were no significant differences in the levels of serum Th1/Th2 cytokines， CEA， CA199， CA153 between two groups before treatment （P>0.05）. At the end of the treatment period， the levels of serum CEA， CA199， CA153 and IFN-γ and IL-2 of the observation group were significantly lower than those of the control group， and the levels of IL-6 and IL-4 were significantly higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rates in the observation group and the control group were 94.29% （33/35） and 74.29% （26/35） respectively， the difference between two groups was statistically significant （P<0.05）. The incidence of neurotoxicity in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）， but there were no significant differences in the incidence of bone marrow suppression and liver and kidney function injury between two groups （P>0.05）. Conclusion： Xihuang Pills combined with TP chemotherapy can significantly improve the chemotherapy effect of patients with advanced ovarian cancer， enhance immune function， reduce adverse reactions to chemotherapy， and reduce serum tumor markers levels， it is worth learning from the clinic.

[Key words] Advanced ovarian cancer Xihuang Pills TP chemotherapy Th1/Th2 cytokines Tumor markers

First-author’s address： Ganzhou Cancer Hospital， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.36.019

卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌是婦科發(fā)病率極高的惡性腫瘤，近年來(lái)卵巢癌發(fā)病率逐年上升，目前病死率居女性生殖道腫瘤之首，預(yù)后差、術(shù)后復(fù)發(fā)率高，5年生存率僅20%～30%，嚴(yán)重威脅了女性的身心健康和生命安全[1-2]。晚期卵巢癌患者主要以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)進(jìn)行治療，術(shù)后聯(lián)合化療，紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物（TP）化療是公認(rèn)的一線方案，臨床應(yīng)用過(guò)程中療效確切，但毒性大，不良反應(yīng)顯著，使得該方法難以順利完成。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中藥具有副作用少，輔助化療或手術(shù)可增強(qiáng)化療療效，減輕不良反應(yīng)[3-5]。西黃丸為麝香、牛黃、沒(méi)藥、乳香制成的中成藥，具有清熱解毒、消腫散結(jié)、活血化瘀的功效。機(jī)體細(xì)胞免疫對(duì)腫瘤細(xì)胞具有調(diào)控作用，卵巢癌患者T淋巴細(xì)胞因子失衡，細(xì)胞免疫功能下降，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能有助于患者恢復(fù)[6-7]?；诖吮狙芯恐荚谔骄课鼽S丸聯(lián)合TP化療方案對(duì)晚期卵巢癌患者腫瘤標(biāo)志物及Th1/Th2細(xì)胞因子的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年9月-2021年3月江西省贛州市腫瘤醫(yī)院收治的70例晚期卵巢上皮性癌術(shù)后接受化療的患者作為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理切片確診為卵巢上皮性癌，均為卵巢癌晚期;②卡氏評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月;③近一個(gè)月未接受過(guò)其他治療卵巢癌的方法;④化療前心電圖、肝腎功能、血常規(guī)等結(jié)果均正常。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①非原發(fā)性卵巢癌，由其余病灶轉(zhuǎn)移而引起;②依從性差，不能接受完整的治療周期;③哺乳期和妊娠期的婦女;④伴有精神類疾病或合并重要臟器器官功能不全。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，每組35例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 對(duì)照組行TP化療，化療開(kāi)始前12、6 h

口服地塞米松（生產(chǎn)廠家：國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41020096，規(guī)格：0.75 mg/片）2 mg，化療開(kāi)始前45 min口服苯海拉明（生產(chǎn)廠家：山西太原藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H14022436，規(guī)格：25 mg/片）

50 mg，以上均為了預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)?；煼桨福旱?天給予紫杉醇注射液（生產(chǎn)廠家：北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20066640，規(guī)格：5 mL︰30 mg），靜脈滴注135 mg/m2，時(shí)間大于3 h;第2天給予順鉑注射液（生產(chǎn)廠家：南京制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030675，規(guī)格：20 mg︰20 mL/瓶），靜脈滴注100 mg/m2。紫杉醇和順鉑每3周一次，3周為1個(gè)化療周期，連續(xù)治療4個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加以西黃丸（生產(chǎn)廠家：吉林國(guó)藥制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z22021605，規(guī)格：每20粒重1 g）治療，3 g/次，2次/d，連續(xù)用藥3個(gè)月。兩組化療后均行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組血清Th1/Th2細(xì)胞因子、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、CA153水平及化療效果和不良反應(yīng)。（1）治療前和療程結(jié)束抽取兩組空腹靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平，Th1細(xì)胞因子：γ-干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）水平，Th2細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平。（2）運(yùn)用美國(guó)羅氏公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒測(cè)定兩組治療前、療程結(jié)束血清CEA、CA199、CA153水平。（3）化療效果參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），完全緩解：腫瘤標(biāo)志物正常，所有靶病灶和非靶病灶均消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，維持時(shí)間≥4周;部分緩解非進(jìn)展：非靶病灶減少，腫瘤標(biāo)志物高于正常;疾病進(jìn)展：出現(xiàn)新的病灶，病灶數(shù)量增多?？傆行?完全緩解+部分緩解非進(jìn)展。（4）不良反應(yīng)包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝腎功能損傷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組，平均年齡（51.73±5.16）歲;FIGO分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期

17例;黏液性腺癌11例，漿液性腺癌9例，內(nèi)膜樣癌8例，其他7例。對(duì)照組，平均年齡（52.04±4.92）歲;FIGO分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期18例;黏液性腺癌12例，漿液性腺癌10例，內(nèi)膜樣癌7例，其他6例。兩組平均年齡、FIGO分期及腺癌類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前、療程結(jié)束血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;療程結(jié)束，觀察組血清IFN-γ、IL-2水平均顯著低于對(duì)照組，IL-6、IL-4水平均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前、療程結(jié)束血清CEA、CA199、CA153水平比較 治療前，兩組血清CEA、CA199、CA153水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;療程結(jié)束，觀察組血清CEA、CA199、CA153水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組化療效果比較 觀察組總有效率為94.29%（33/35），對(duì)照組為74.29%（26/35），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.285，P=0.022），見(jiàn)表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組神經(jīng)毒性發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），但兩組骨髓抑制和肝腎功能損傷發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

卵巢癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤之一，卵巢癌發(fā)病比較隱匿，而且缺乏早期診斷措施以及有效的普查，70%患者在確診時(shí)已屬晚期，存在局部或遠(yuǎn)處散播，治療效果及預(yù)后均極差。卵巢癌可分為上皮性腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤和性索-間質(zhì)腫瘤，其中又以上皮性腫瘤最為常見(jiàn)，且主要發(fā)生在絕經(jīng)后女性[8]。卵巢癌常以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)進(jìn)行治療，術(shù)后聯(lián)合化療，紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物是公認(rèn)的一線化療方法。紫杉醇來(lái)源于天然植物，通過(guò)作用于腫瘤細(xì)胞中的G期和M期控制細(xì)胞的分裂，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖;順鉑為金屬絡(luò)合物，是卵巢癌最有效的化療藥物，通過(guò)破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，抑制細(xì)胞有絲分裂和阻止再?gòu)?fù)制[9-10]。但紫杉醇和順鉑常引起骨髓抑制、肝腎功能損傷和神經(jīng)毒性，即使在使用之前有進(jìn)行抗過(guò)敏處理，仍有部分患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，不利于化療后恢復(fù)[11]。中藥具有副作用少，聯(lián)合化療或手術(shù)具有增加療效、減輕不良反應(yīng)的作用。

中醫(yī)對(duì)于卵巢癌并沒(méi)與明確記載，但南宋名醫(yī)楊士瀛對(duì)于癌具有較為詳細(xì)的記載，癌的發(fā)生屬邪實(shí)，陰陽(yáng)之氣不相順接，即癌毒，癌毒內(nèi)生，正氣不能內(nèi)守，有余之物不能氣化，耗傷正氣，使正從邪化，痰凝、氣滯、血瘀為腫瘤發(fā)生提供必要條件[12-13]。癌毒由原發(fā)部位擴(kuò)散，傳舍于臟腑機(jī)體之間，而生腫瘤。結(jié)合現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)中的血瘀說(shuō)和毒邪說(shuō)，卵巢癌病機(jī)為血瘀于胞、腎陽(yáng)虛衰、風(fēng)寒毒邪等侵入機(jī)體，加之瘀血內(nèi)停、正氣虛弱，導(dǎo)致血瘀、寒凝、氣滯，積于胞宮而成癓瘕[14-15]。西黃丸由麝香、牛黃、沒(méi)藥、乳香4味中藥組成，輔以黃米飯為丸，有消腫止痛、軟堅(jiān)化結(jié)、清熱解毒之效。牛黃為君藥，清熱解毒、清心通竅、消腫散結(jié);麝香為臣藥，辟邪散瘀、通經(jīng)活血，麝香能增加牛黃化痰散結(jié)之力，牛黃可制麝香辛竄助火之弊，君臣相配，相得益彰[16-17]。乳香、沒(méi)藥為佐藥，乳香主活血，兼行氣，善散瘀通絡(luò)而止痛伸筋;沒(méi)藥：散瘀定痛，消腫生肌，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明西黃丸中的揮發(fā)油成分具有良好的抗腫瘤作用[18]。

相關(guān)研究表明CEA、CA199、CA153的聯(lián)合檢測(cè)可有效預(yù)測(cè)卵巢癌的治療效果[19]。本研究對(duì)腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA153進(jìn)行檢測(cè)，療程結(jié)束，觀察組血清CEA、CA199、CA153水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組總有效率為94.29%（33/35），對(duì)照組為74.29%（26/35），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.285，P=0.022）。說(shuō)明西黃丸聯(lián)合TP化療治療卵巢癌效果顯著。卵巢癌患者存在Th1/Th2平衡失調(diào)，Th2表達(dá)明顯下降，Th1表達(dá)明顯上升，進(jìn)而導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞因子的失調(diào)，免疫功能紊亂[20]。本研究中，療程結(jié)束，觀察組血清IFN-γ、IL-2水平均顯著低于對(duì)照組，IL-6、IL-4水平均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明西黃丸聯(lián)合TP化療可有效糾正Th1/Th2細(xì)胞和相關(guān)因子失調(diào)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

綜上所述，西黃丸聯(lián)合TP化療可顯著提高晚期卵巢癌患者的化療效果，增強(qiáng)免疫功能，減少化療不良反應(yīng)，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，值得臨床借鑒。

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（收稿日期：2021-10-27） （本文編輯：程旭然）