戴盈欣，雒士源，吳銳先，王治國

1. 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽 110016；2. 東北大學(xué) 醫(yī)學(xué)與生物信息工程學(xué)院，遼寧 沈陽 110169

引言

目前在制定放療計劃時通常使用CT或MRI影像對病灶大小進行手動勾畫，并將其稱為大體腫瘤靶區(qū)（Gross Target Volume，GTV）[1]。由于惡性腫瘤會向周圍正常組織浸潤，但是這部分浸潤區(qū)域的組織密度與周圍正常組織并沒有明顯的變化，僅依靠解剖影像很難將腫瘤浸潤的區(qū)域準(zhǔn)確的勾畫出來，而且惡性腫瘤內(nèi)部往往也會存在不同的生物活性。這些復(fù)雜的生物學(xué)特性使得GTV在放療計劃的制定中有很大的局限性。但以正電子發(fā)射計算機斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET）為代表的分子影像技術(shù)的出現(xiàn)為精準(zhǔn)放療的發(fā)展帶來了更多的機遇。PET特殊的成像原理為靶區(qū)的定位提供了CT和MRI不能提供的生物代謝信息，很大程度上改變了傳統(tǒng)上以CT或MRI等解剖影像來定義的放療靶區(qū)，并產(chǎn)生了生物靶區(qū)（Biological Target Volume，BTV）[2]的概念。PET/CT一次成像既能得到反映解剖結(jié)構(gòu)的CT斷層圖像，又能夠得到反映代謝信息的PET斷層影像。PET/CT結(jié)合了解剖學(xué)和功能代謝信息，使得惡性腫瘤的早期診斷和分期具有較高的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性[3]。手動勾畫PET圖像時，不同窗口級別會對靶區(qū)的大小造成很嚴(yán)重的影響[4]。自動的生物靶區(qū)分割算法由于其分割速度快、分割精度高同時又能很好的結(jié)合臨床醫(yī)生的經(jīng)驗知識被越來越多的人所研究。但自動或半自動算法也同樣面臨著諸多挑戰(zhàn)，其中腫瘤內(nèi)部生物活性的不同、腫瘤浸潤邊界的存在以及圖像的部分容積效應(yīng)和低信噪比等都會影響分割結(jié)果的精確性[5-6]。

標(biāo)準(zhǔn)攝取值（Standard Uptake Value，SUV）是一種半定量分析指標(biāo)[7]，在PET診斷中SUV是腫瘤良惡性判斷的重要依據(jù)。PET影像利用病變和正常組織對正電子藥物攝取的不同對腫瘤進行診斷、分期以及預(yù)后療效的判斷。為了便于不同患者間的相互比較，對數(shù)據(jù)進行定量分析，臨床上使用SUV作為診斷分析的標(biāo)準(zhǔn)。SUV為顯像劑在局部病變和組織處的放射性濃度與注射劑量按體重取平均后的比值[SUV=病灶的放射性濃度（kBq/mL）/（注射劑量（MBq）/體重（kg）]。

中心型肺癌常發(fā)生部位臨近縱膈和肺門，非常容易對人體縱膈和肺門大血管造成致命傷害，手術(shù)治療要做全肺切除術(shù)，切除難度風(fēng)險較大，患者通常難以承受，所以傳統(tǒng)采用靜脈化療結(jié)合放射治療。在腫瘤靶區(qū)的確定上，由于中心型肺癌腫瘤邊界存在著一定程度上的過度區(qū)域，即使是臨床醫(yī)學(xué)手動勾畫也難以確保邊界的完全準(zhǔn)確，再加上有些患者存在肺部阻塞性炎癥的存在，成為中心型肺癌定量治療評估和預(yù)后研究的阻礙，和放療中射線的形狀和強度都能得到精確和有效的控制相比，在腫瘤過渡邊界的準(zhǔn)確定位方面的技術(shù)研究方面已經(jīng)顯得十分落后，這種狀況的根本改觀，對醫(yī)生和患者都具有非凡的意義，也具有十分重要的技術(shù)、經(jīng)濟和社會意義。

1 材料與方法

1.1 影像資料

本文使用的所有影像數(shù)據(jù)全部來自北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科的GE公司生產(chǎn)的Discovery VCT PET/CT，每次采集根據(jù)受檢者身高的不同采集7～8個床位，每個床位采集2 min。直接拷貝的數(shù)據(jù)并沒有區(qū)分CT序列和PET序列，為了將PET圖像上的分割結(jié)果映射到對應(yīng)序列的CT圖像上。在處理數(shù)據(jù)前我們首先對PET和CT的采集序列進行分類和重新排序，使兩者的序列一一對應(yīng)。考慮到采集到的PET圖像矩陣大小為128×128像素，CT圖像的矩陣大小為512×512。為了使圖像達完全的配準(zhǔn)一致性，本研究采用雙三次插值對PET圖像進行放大處理。PET圖像插值后的圖像如圖1所示，對于同一個靶區(qū)位置，通過插值增多了像素點的數(shù)量，從而增加了圖像的邊界信息。

圖1 PET圖像插值處理

1.2 PET圖像的紋理分析

紋理是圖像本身的一種特性，普遍存在于圖像之中。紋理也是一種重要的圖像視覺特征，作為圖像內(nèi)在的一種屬性，在灰度圖像中它可以反映出圖像不同像素點之間灰度變化與空間位置的關(guān)系。PET SUV圖像包含了許多十分重要的紋理信息，有助于腫瘤的識別和生物靶區(qū)的分割。PET SUV圖像的灰度共生矩陣（Gray-Level Co-occurrence Matrix，GLCM）是提取紋理特征，進行紋理分析的基礎(chǔ)。

我們將一副二維圖像看作大小為M×N，灰度級別為Ng×Ng的數(shù)字圖像，用(f)x,y來表示。則圖像(f)x,y對應(yīng)的灰度共生矩陣，見公式(1)。

其中#{}表示集合中的元素個數(shù)，矩陣P的大小與灰度級有關(guān)且大小為Ng×Ng，d為式1中兩個像素點間距離，θ=0°,45°,90°,135°表示灰度共生矩陣提取時兩個像素點相連與坐標(biāo)軸的夾角，距離和夾角構(gòu)成兩個像素點的相對位置。對于給定的d和θ就可以得到對應(yīng)的P(i,j,d,θ)，矩陣P(i,j,d,θ) 的第i行j列元素由表示θ方向上相距為d的兩個像素灰度級決定，且等于一個取i值，同時另一個取j值的相鄰對點數(shù)出現(xiàn)的概率。

紋理特征提取主要包括如下幾個步驟：

（1）圖像預(yù)處理。輸入一個完整掃描區(qū)域的DICOM格式的PET序列；根據(jù)的讀取的DICOM文件顯示的信息，將PET值圖像轉(zhuǎn)化為SUV值圖像，并完成對圖像的降級量化。

（2）參數(shù)的設(shè)置。確定灰度共生矩陣的參數(shù)：灰度級Ng=8、d=1、θ=0°、45°、90°、135°以及 5×5 滑動窗口的大小。

（3）紋理特征的計算。計算四個方向上的PET SUV圖像的灰度共生矩陣，通過灰度共生矩陣提取能方差（VAR）紋理特征向量并生成紋理特征圖像進行紋理分析。其中方差紋理特征由公式(2)計算所得。

方差反映出像素點值與均值的偏差程度，灰度變化越大的圖像，方差越大。如圖2所示的五幅紋理特征圖像，方差特征影像能更好的反映PET SUV圖像的邊界信息。方差反映出像素點值與均值的偏差程度，對于灰度變化大的圖像來說，方差越大。

圖2 紋理特征圖像

1.3 隨機游走算法

隨機游走算法首先計算未標(biāo)記的像素點到達各個標(biāo)記種子的概率，然后找出概率最大值所在的標(biāo)記點，就可以待標(biāo)記像素點歸為該種子點所在區(qū)域。以此類推，屬于同一個種子點區(qū)域的像素劃分為一類，從而完成圖像的分割。隨機游走算法在圖像分割的應(yīng)用過程中利用圖論的理論將數(shù)字圖像映射為頂點和邊的離散圖。將圖像映射為一張無向加權(quán)圖G=(V,E,W) ，其中V是各頂點的集合，圖像的所有像素點都定義為圖像的頂點； 表示不同頂點間的邊，E為所有邊構(gòu)成的集合；每條邊的權(quán)值ωij∈W，W為權(quán)值的集合；在隨機游走算法中，權(quán)重表示相鄰兩點間的相似度。隨機游走算法在完成灰度圖像到圖的映像后，接下來需要定義邊的權(quán)值函數(shù)，權(quán)值函數(shù)可以利用圖像的灰度、紋理特征值、像素點間的距離等來進行構(gòu)造。隨機游走方法構(gòu)造權(quán)重函數(shù)時通常采用高斯權(quán)函數(shù)[8]，見公式(3)。

其中Ii和Ij表示對應(yīng)像素點vi和vj處的灰度值，β為權(quán)重系數(shù)且β＞0，加權(quán)圖G為無向加權(quán)圖，故ωij=ωji。通過上式可知當(dāng)權(quán)重的大小與相對應(yīng)的兩個像素的灰度值密切相關(guān)，當(dāng)灰度差異越大時由公式我們可知ωij越小，則說兩者的相似性很小，表式隨機游走者通過邊eij的概率較??；相反，度差異越小時由公式我們可知ωij越大，表示隨機游走者通過邊eij的概率較大。當(dāng)用隨機游走算法分割彩色圖像或者紋理圖像時，只需要將上式中的灰度信息改為色彩信息或者紋理信息即可。Jeong等[9]的研究表明隨機游走者首次到達某種子點的概率與Dirichlet問題的求解方法相同。Dirichlet積分如公式(4)所示。

其中，D[u]表示在區(qū)域Ω內(nèi)對u的積分。在許多物理問題如熱傳遞、電學(xué)等領(lǐng)域中Dirichlet積分被廣泛應(yīng)用。定義如拉普拉斯矩陣（Laplacian Matrix），見公式(5)。

其中，di=∑ωij為節(jié)點vi的度，表示與頂點vi相鄰的所有邊的權(quán)重之和。

1.4 隨機游走算法的改進

1.4.1 FCM算法預(yù)分割種子區(qū)域

最早運用模糊歸納法解決問題的是Bezdek等[10]，他們通過研究將模糊歸納法應(yīng)用在最小方差法歸納法中，并且通過迭代算法優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)J從而使其最小化。有些研究人在硬C均值聚類算法的基礎(chǔ)上結(jié)合模糊歸納法，提出了模糊C均值聚類算法（Fuzzy C-Means Clustering Algorithm，F(xiàn)CM）算法[11]。已知集合X={x1,x2,…,xN}∩Rs，若在圖像中x1,x2…,xN表示圖像中表示各像素點的灰度值，S為樣本空間的維數(shù)。c(c＞1) 聚類數(shù)，目標(biāo)函數(shù)為公式(6)：

目標(biāo)函數(shù)最小化的約束條件，見公式(7)。

目標(biāo)函數(shù)中m為模糊指數(shù)m＞1；uki表示第i個像素點xi屬于第k類隸屬度值，U為c×N大小的模糊隸屬度矩陣；V={v1,v2,…,vc}是由c個聚類中心向量構(gòu)成的S×c的矩陣；dki=||xi-vk||表示第i個像素點xi到第k個聚類中心vk的歐式距離。

需要利用Lagrange乘數(shù)法求目標(biāo)函數(shù)Jm(U,V) 的極小值，可得到公式(8)～(9)：

FCM是典型的無監(jiān)督學(xué)習(xí)方法，本文通過FCM聚類算法對PET SUV圖像進行預(yù)分割。將PET SUV圖像分為三類（圖3）：第一類為具有較低攝取的區(qū)域，該區(qū)域為正常組織，我們將其定義為背景種子區(qū)域，此區(qū)域包含的所有像素點都設(shè)為背景種子點；第二類為中度攝取的區(qū)域，該區(qū)域為腫瘤組織和正常組織邊界區(qū)域，包含惡性腫瘤的浸潤區(qū)域。我們也稱該區(qū)域為待分割區(qū)域；第三類為具有較高攝取的區(qū)域，我們認(rèn)為該區(qū)域為惡性腫瘤組織，將其定義為前景種子區(qū)域，此區(qū)域包含的所有像素點都設(shè)為前景種子點。

圖3 FCM算法在PET圖像分割結(jié)果

1.4.2 權(quán)值函數(shù)的改進

傳統(tǒng)的隨機游走算法的權(quán)值函數(shù)只考慮像素間的灰度信息，腫瘤的浸潤區(qū)域的SUV值有時和周圍正常組織的非常接近，而單純的依靠PET圖像的SUV特征值很難得到精確的分割結(jié)果。實際上，圖像的紋理信息可以有效反映出圖像中像素的空間分布，而且前文提到四種基于統(tǒng)計的圖像紋理特征的提取方法原理簡單，具有較強的魯棒性及適應(yīng)性且十分容易實現(xiàn)。為了得到更好的分割結(jié)果，本文在構(gòu)造權(quán)值函數(shù)時在SUV值的基礎(chǔ)上結(jié)合圖像的紋理信息，通過提取五種紋理特征圖像的進行分析，本文發(fā)現(xiàn)PET SUV圖像的方差紋理特征更有利于腫瘤邊界的勾畫。因此，將PET SUV圖像的方差紋理特征引入隨機游走方法中頂點間邊的權(quán)值計算，得到新的權(quán)值函數(shù)，見公式(10)。

上式中，Ii和Ij為對應(yīng)像素點vi和vj處的SUV值，Vi和Vj為提取得到的方差紋理特征值；β1為SUV值的權(quán)重系數(shù)；β2為方差紋理特征的權(quán)重系數(shù)。

2 實驗結(jié)果與分析

2.1 性能指標(biāo)

本文采用DICE系數(shù)和靈敏性指標(biāo)SENS對靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確性進行評價。DICE系數(shù)常用來度量兩個集合的相似性，SENS表示勾畫靶區(qū)與金標(biāo)準(zhǔn)相比被正確檢出的概率，DICE系數(shù)和靈敏性指標(biāo)SENS的定義如公式(11)～(12)。

A和B分別代表手動勾畫的結(jié)果和不同實驗方法得到的分割結(jié)果。

2.2 分割結(jié)果分析

為驗證本文方法的有效性，本文以中心型肺癌的PET/CT影像數(shù)據(jù)為研究對象（圖4）。通過圖像對比可知相對于本文提到的方法，僅依靠SVU閾值進行勾畫，勾畫結(jié)果受閾值的選擇影響很大，而傳統(tǒng)的隨機游走算法往往會出現(xiàn)欠分割的情況。

圖4 不同方法的勾畫結(jié)果

在進行定量分析時，我們首先各取10例患者的PET影像，求出三種方法的DICE系數(shù)和靈敏性指標(biāo)如圖5～6所示。通過圖5～6的折線圖我們可以發(fā)現(xiàn)本文采用的方法波動較小，相較于閾值法穩(wěn)定性較高。

圖5 不同方法的DICE系數(shù)

圖6 不同方法的靈敏性指標(biāo)

接下來分別求出三種勾畫方法的DICE系數(shù)均值和靈敏性指標(biāo)均值如圖7所示。通過圖7可知本文方法的DICE系數(shù)和敏感性指標(biāo)較閾值法分別提高了14.4%和19.8%，較傳統(tǒng)隨機游走算法分別提高了11.2%和16.4%。通過圖像的定量分析我們可以看出，本文方法在相似性和敏感性較傳統(tǒng)隨機游走算法和閾值法都有明顯提高，單因素方差分析顯示三種方法分割圖像得到的相似性和靈敏性差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=82.06、214.12，P均<0.001）。

圖7 不同方法的指標(biāo)的均值比較

3 討論

醫(yī)學(xué)圖像在診斷中起到非常重要的作用，MRI、CT和超聲圖像是臨床上應(yīng)用最為廣泛，PET/CT多模態(tài)影像以其特殊的成像原理在臨床上應(yīng)用越來越多。不同的顯像設(shè)備有著不同的顯像原理，即使同一顯像設(shè)備對不同的組織器官進行成像也具有各自不同的特點，由于這些差異的存在使得醫(yī)學(xué)圖像并沒有標(biāo)準(zhǔn)的分割方法。

基于閾值的靶區(qū)分割方法在臨床放療計劃的應(yīng)用中最為常見，有些研究者以SUV峰值（SUVmax）相對百分比法，40%～50% SUVmax。閾值被廣泛用于PET定義的大體腫瘤體積（PET Defined Gross Tumor Volume，PET-GTV）的勾畫[13]。但之后的研究顯示40% SUVmax閾值法勾畫的PETGTV明顯的低估了CT-GTV的大小。

隨機游走算法是典型的基于圖論的分割算法[12]，隨機游走算法在圖像分割時將圖像看作圖，并在圖上手動標(biāo)記前景種子點和背景種子點，通過計算圖像中其他未標(biāo)記的點到標(biāo)記種子點的相似性概率來對圖像進行分割。隨機游走算法在PET圖像的分割中應(yīng)用十分常見，Dago等[13]提出將隨機游走算法應(yīng)用在PET圖像肺部腫瘤分割。傳統(tǒng)隨機游走算法雖然實現(xiàn)簡單，但是傳統(tǒng)隨機游走算法的種子點選取需要手動在待分割圖像上獲得，并且對種子點的選取也非常敏感，種子點位置和數(shù)量都會影響最后分割結(jié)果的好壞。劉國才等[14]對隨機游走算法中種子點的選取進行了改進，用區(qū)域生長的方法進行自動選取種子點，大大提高了分割速度。本文在對種子點的選取進行改進時結(jié)合FCM，F(xiàn)CM常用于醫(yī)學(xué)圖像的分割，它需要人為規(guī)定圖像的分類數(shù)，F(xiàn)CM算法在對聚類中心初始化時具有隨機性，缺乏圖像的空間信息。為了克服FCM算法的局限性，Belhassen等[15]在標(biāo)準(zhǔn)FCM算法的基礎(chǔ)上提出了FCM-S算法，該方法首先使用非線性各向異性擴散濾波器平滑PET圖像，然后將其作為第二輸入添加到FCM算法中，以利用關(guān)于空間約束的知識進行目標(biāo)函數(shù)優(yōu)化，該方法結(jié)合了圖像的空間信息。將經(jīng)典小波變換整合到標(biāo)準(zhǔn)FCM算法[16]中，同樣取得了很好的分割效果。Aristophanous等[17]和Biehl等[18]在對惡性腫瘤的分割時首先通過構(gòu)造Guass分布函數(shù)用來擬合惡性腫瘤組織與正常組織的分布規(guī)律，接著在分割時考慮惡性腫瘤的生物特性利用EM聚類算法分成兩個步驟完成惡性腫瘤的分割。本文在分割生物靶區(qū)時首先利用FCM算法對圖像預(yù)分割，將分割得到高攝取區(qū)全部設(shè)為前景種子點，低攝取區(qū)設(shè)為背景種子點。提高了分割速度的同時也增加了算法分割的精度。

灰度共生矩陣法、鄰域灰度級差異矩陣、灰度游程矩陣法都是常用的紋理分析方法，對惡性腫瘤的醫(yī)學(xué)影像進行紋理分析，有利于病變的診斷以及正常組織和腫瘤病變組織的區(qū)分[19-20]。Yu等[21]在PET/CT圖像的分割中，分別提取了PET圖像和CT圖像的紋理特征，并將紋理特征與基于決策樹的KNN聚類方法相結(jié)合，取得了不錯的分割效果。PET圖像的紋理特征可以反映出PET圖像的很多信息，Liu等[22]將PET圖像的紋理信息應(yīng)用在PET圖像惡性腫瘤的分割，提高了分割的精確性。

本文在前人研究的基礎(chǔ)上對傳統(tǒng)的隨機游走算法進行改進，首先提取出PET SUV圖像的方差紋理特征對隨機游走算法的權(quán)值函數(shù)進行改進，將紋理特征值與SUV值相結(jié)合構(gòu)造新的權(quán)重函數(shù)，新的權(quán)值函數(shù)中包含圖像的SUV值和方差紋理特征值兩部分，較傳統(tǒng)隨機游走算法的權(quán)重函數(shù)來說多了一種信息，當(dāng)僅依靠SUV值不能進行很好的分割時，方差紋理特征可以對其進行補充，進一步提高了靶區(qū)勾畫的精度。本文的紋理特征提取是通過灰度共生矩陣得到的，通過設(shè)置小窗口對PET SUV圖像進行遍歷，計算不同位置窗口圖像的灰度共生矩陣，并用得到的二階統(tǒng)計量替換窗口圖像中心的像素值，形成新的紋理統(tǒng)計量矩陣，并由紋理特征量矩陣得到紋理特征圖像。

實驗結(jié)果表明本文提出的改進方法在勾畫精度上有一定提高但是對于基于灰度共生矩陣得到的二階紋理特征，本文采用不同方向上的最大特征值作為該紋理特征圖像的強度值，雖然取得不錯的結(jié)果，但是并不能充分利用紋理信息。本文在定義隨機游走的權(quán)值函數(shù)時僅考慮了圖像的紋理特征信息，但圖像的信息包括很多，如何利用更多的圖像信息如距離、梯度等是下一步研究的方向。同時，如何充分利用多模態(tài)影像，將CT圖像提供的解剖信息更多的用在靶區(qū)勾畫上是接下來研究的重點。