張 涵 毛 寧 謝海柱 李天平 駱訓容 李祥林

1 濱州醫(yī)學院醫(yī)學影像學院 山東 煙臺 264003; 2 煙臺毓璜頂醫(yī)院影像科 山東 煙臺 264000

前列腺癌(prostate cancer，PCa)的發(fā)病率與死亡率逐年升高，已成為威脅男性生命健康的主要因素之一[1-2]。其中，Gleason評分≥3+4或(和)腫瘤體積≥0.5 cm3或(和)腫瘤前列腺外侵犯的前列腺癌被定義為臨床顯著性前列腺癌(clinically significant prostate cancer，csPCa)。而非臨床顯著性前列腺癌(clinically insignificant prostate cancer，ciPCa)通常生長緩慢，不需要干預性治療[3]。因此早期明確診斷csPCa對于給予患者針對性治療、提高前列腺癌患者生存率具有重要意義。

隨著影像組學(radiomics)的興起與發(fā)展，已經(jīng)有大量研究將影像組學應用于csPCa的診斷[4-7]，然而上述研究中的影像組學特征提取自病變內(nèi)部區(qū)域。隨著科研人員對腫瘤機制研究的深入，相關研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的微環(huán)境在腫瘤的生成與進展中起到了重要作用[8-9]。因此，本研究提取了病變周圍區(qū)域的MRI影像組學特征，并將其對csPCa的診斷價值與病變內(nèi)部區(qū)域的MRI影像組學特征對csPCa的診斷價值進行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析了2017年3月至2019年12月于毓璜頂醫(yī)院進行前列腺磁共振掃描檢查的患者資料。納入標準為：進行過前列腺磁共振掃描檢查；在磁共振檢查后4周內(nèi)進行前列腺穿刺活檢或前列腺切除術后且前列腺內(nèi)病變類型得到病理證實。排除標準為：磁共振檢查前6個月內(nèi)進行過前列腺穿刺活檢；磁共振檢查前接受過內(nèi)分泌治療、放射治療等治療；前列腺MRI圖像內(nèi)未發(fā)現(xiàn)可疑病變或可疑病變邊緣模型無法勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)；圖像存在偽影或影像資料不完整；前列腺被其它腫瘤侵犯。最終140名患者被納入本研究，并按照4∶1的比例隨機分為訓練集112人，測試集28人。通過查詢電子病歷系統(tǒng)獲取患者的年齡、血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)濃度以及前列腺穿刺活檢或前列腺切除病理結果。前列腺穿刺結果與前列腺切除病理結果并存時，以前列腺切除的病理結果為準。

1.2 圖像掃描 本研究納入的MRI圖像通過3.0T磁共振掃描儀(GE 750W，美國)掃描獲得，掃描線圈為16通道腹部線圈。納入研究的序列包括T2加權成像(T2 weighted imaging，T2WI)、表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)、動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamiccontrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)。圖像掃描參數(shù)為：T2WI回波時間為95 ms，重復時間為3 000 ms，層厚為3 mm，矩陣為400×400，層間距為0，掃描視野為252 mm×224 mm；DWI回波時間為67 ms，重復時間為4 600 ms，層厚為4 mm，矩陣為128×128，層間距為0；b值為0、1000 mm2/s；DCE-MRI回波時間為1.37 ms，重復時間為3.7 ms，體素尺寸為0.76 mm×0.76 mm×1.5 mm，層間距為3 mm，掃描視野為220 mm×220 mm。DCE-MRI掃描時使用高壓注射器在預掃描后以2.5 mL/s的速率經(jīng)肘靜脈注射釓對比劑(釓噴酸葡胺，Bayer Pharma AG，德國)，用量為0.2 mmol/Kg體重，經(jīng)生理鹽水稀釋后，注射劑量為0.2 mL/Kg體重，共掃描13期。

1.3 感興趣區(qū)分割 首先運用3D slicer(Version 4.10.2 r28257)[10]軟件中的“Segment Editor”模塊分別在T2WI、ADC及DCE-MRI強化后第一期序列圖像上逐層手動勾畫可疑病變的邊界，獲取可疑病變內(nèi)部區(qū)域(intralesional volume，ILV)。然后運用3D slicer中的“Dilate Label Map”模塊對獲得的ILV標簽進行膨脹處理。本研究將前列腺可疑病變周圍5 mm區(qū)域定義為前列腺病變周圍區(qū)域(perilesional volume，PLV)。依據(jù)T2WI、ADC及DCE-MRI序列的像素尺寸，膨脹半徑分別設置為10、3、7，人工去除超出前列腺邊緣的部分。接下來運用“Subtract Scalar Volumes”模塊從膨脹后的標簽去除ILV，得到的區(qū)域即為PLV。分割工作首先由兩位影像科醫(yī)師(醫(yī)師1、醫(yī)師2，分別具有3、5年前列腺磁共振診斷經(jīng)驗)對隨機挑選的30名患者的圖像同時進行分割，剩余患者圖像的分割工作由醫(yī)師2完成。醫(yī)師2在間隔1個月后再次對上述30名患者的圖像進行分割。

1.4 影像組學特征提取及特征可重復性評估 運用3D slicer中的“Radiomics”模塊分別在T2WI、ADC及DCE-MRI強化后第一期圖像內(nèi)提取兩名醫(yī)師勾畫的所有ROI內(nèi)的影像組學特征。選擇提取的影像組學特征包括形狀特征、一階直方圖特征及紋理特征。通過醫(yī)師1與醫(yī)師2同時勾畫的ROI內(nèi)的影像組學特征計算組間相關系數(shù)，運用醫(yī)師2對30名患者的圖像兩次勾畫的ROI內(nèi)的影像組學特征計算組內(nèi)相關系數(shù)，運用組內(nèi)相關系數(shù)及組間相關系數(shù)對勾畫ROI內(nèi)的影像組學特征的可重復性進行評估，組內(nèi)相關系數(shù)及組間相關系數(shù)大于0.8則認為影像組學特征具有良好的可重復性。

1.5 影像組學特征篩選及診斷模型建立 首先通過單變量分析去除患有csPC患者與未患有csPCa患者中差異無統(tǒng)計學意義的特征。然后通過最小絕對值收斂和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)篩選出對診斷csPCa最有價值的特征，篩選特征過程中運用10折交叉驗證確定LASSO中最優(yōu)λ值?；谧顑?yōu)λ值確定LASSO回歸中每個特征對應的系數(shù)及截距項，分別構建基于LASSO回歸的ILV、PLV預測模型。通過預測模型使用相應影像組學特征數(shù)據(jù)計算出每個患者的影像組學積分(radiomics score，RS)及每個患者患有csPCa的概率，并比較患有csPCa患者與未患有csPCa患者的RS。

1.6 診斷模型效能評估與比較 通過受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析分別評估ILV預測模型與PLV預測模型在訓練集及測試集中的區(qū)分能力，約登指數(shù)作為模型的截斷點。同時運用準確率(accuracy)分別評估ILV預測模型與PLV預測模型預測csPCa的準確性。運用德隆檢驗(Delong test)比較ILV預測模型與PLV預測模型的診斷效能。

2 結果

2.1 一般資料情況 在112名訓練集患者中，有64名患者患有csPCa, 患有csPCa的比例為57%。在28名測試集患者中，有18名患者患有csPCa, 患有csPCa的比例為0.64%。訓練集與測試集患者的年齡、血清PSA濃度及患有csPCa的比例差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 訓練集及測試集患者的一般資料情況

2.2 影像組學特征提取及特征可重復性評估 每個序列從每個感興趣區(qū)中提取851個影像組學特征，包括14個形狀特征，162個一階直方圖特征及675個紋理特征。從每個患者每個感興趣區(qū)中共提取2 553個影像組學特征，最終從每個患者共提取5 106個特征。組內(nèi)相關系數(shù)及組間相關系數(shù)分別為0.84、0.82，影像組學特征具有良好的可重復性。

2.3 影像組學特征篩選及診斷模型建立 通過單變量分析，ILV、PLV特征數(shù)據(jù)集中分別剩余236、119個影像組學特征。通過LASSO篩選特征最終在ILV、PLV最優(yōu)數(shù)據(jù)集中均包含6個影像組學特征，影像組學名稱及相應的系數(shù)見圖1。ILV、PLV預測模型的每個患者的RS在訓練集與測試集中差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

A.ILV預測模型特征及相應系數(shù)；B.PLV預測模型特征及相應系。

2.4 診斷模型效能評估與比較 ILV預測模型在訓練集、測試集中的受試者操作特征曲線下面積(area of receiver operating characteristic curve，AUC)分別為0.91(95%置信區(qū)間為0.86～0.97，特異性為0.88，敏感性為0.86，)和0.91(95%置信區(qū)間為0.79～1，特異性為0.94，敏感性為0.80)，準確率分別為0.82(95%置信區(qū)間為0.74～0.89)和0.89(95%置信區(qū)間為0.72～0.98)。PLV預測模型在訓練集、測試集中的AUC分別為0.89(95%置信區(qū)間為0.84～0.95，特異性為0.77，敏感性為0.88)和0.87(95%置信區(qū)間為0.72～1，特異性為0.94，敏感性為0.64)，準確率分別為0.82(95%置信區(qū)間為0.63～0.94)和0.81(95%置信區(qū)間為0.73～0.88)。ILV模型與IPLV模型的截斷點均為0.57。ILV、PLV模型的ROC曲線見圖2。ILV模型與IPLV模型的診斷效能差異無統(tǒng)計學意義。

A.ILV模型在訓練集及測試集中的ROC曲線；B.PLV模型在訓練集及測試集中的ROC曲線。

3 討論

本研究提取了腫瘤內(nèi)部及腫瘤邊緣區(qū)域的MRI影像組學特征，并分別篩選影像組學特征后構建基于LASSO回歸的預測模型預測患者患有csPCa的概率。基于腫瘤內(nèi)部的MRI影像組學特征的模型的診斷效能高于基于腫瘤邊緣區(qū)域的MRI影像組學特征的模型的診斷效能，但兩者差異無統(tǒng)計學意義。本研究初步驗證了前列腺可疑病變周圍區(qū)域的影像組學特征對于csPCa的診斷價值。

目前已有相關研究將影像組學應用于csPCa的診斷。Zhang等[11]聯(lián)合多模態(tài)磁共振成像影像組學特征、臨床風險因子構建模型鑒別csPCa與ciPCa，取得了良好的預測效果。Bernatz等[13]比較了不同機器學習算法及不同影像組學特征對于影像組學模型預測前列腺外周帶csPCa的影像，最終發(fā)現(xiàn)不同影像組學特征及不同機器學習算法對前列腺癌外周帶csPCa的預測存在一定的影響，不同的影像組學預測模型預測效果存在一定差異。Cuocolo等[7]探究了對診斷csPCa最有價值的形狀特征，發(fā)現(xiàn)提取自ADC的腫瘤表面積與體積的比值是診斷csPCa最有價值的形狀特征。上述研究初步驗證了基于MRI的影像組學特征對csPCa的診斷價值，但影像組學特征均提取自病變內(nèi)部。本研究提取了病變區(qū)域周圍的影像組學特征，并建立了預測模型，且將其診斷效能與基于病變內(nèi)部的影像組學特征的預測模型進行比較，進一步探究了基于MRI的影像組學特征對診斷csPCa的價值。

本研究在DCE-MRI強化后第一期進行影像組學研究。對于影像組學研究中增強掃描不同強化期的影像組學特征對于預測模型預測效果的影響，已有學者在前列腺癌及其它癌癥領域做了研究。Liu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，對于前列腺侵襲性的預測，增強掃描強化后第一期的影像組學特征的表現(xiàn)好于強化最明顯期的影像組學特征的表現(xiàn)。Nie等[14]發(fā)現(xiàn)，強化后第3期的影像組學特征對于直腸癌化療效果的預測有較好的表現(xiàn)。Fan等[11]發(fā)現(xiàn)，增強掃描前3期的影像組學特征對于預測乳腺癌對新輔助化療療效具有應用價值。前列腺癌作為富血供腫瘤，具有早期強化的特點，在增強掃描強化后第一期強化程度高于周圍前列腺組織，前列腺癌的邊緣相對于其它期能較好地顯示。

本研究也有其不足之處。首先，本研究為回顧性研究，需要進一步前瞻性研究對本研究的結果做進一步驗證。其次，本研究用手動勾畫的方法分割ROI，分割結果存在一定的主觀性，然而研究中通過組內(nèi)相關系數(shù)及組間相關系數(shù)對影像組學特征的可重復性進行了評估，結果表明本研究中的影像組學特征具有較好的可重復性，間接證明了研究中ROI分割具有較好的可重復性。最后，本研究的數(shù)據(jù)來自單中心，未來需要多中心研究對本研究結果做進一步探究。

綜上所述，前列腺可疑病變周圍區(qū)域的MRI影像組學特征對于csPCa的診斷價值具有一定的價值?；谇傲邢倏梢刹∽冎車鷧^(qū)域的MRI影像組學特征與可疑病變內(nèi)部的MRI影像組學特征的診斷模型診斷csPCa的效能差異無統(tǒng)計學意義。