彭云花 唐誠 陳天 王清園 楊巍

1.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院 上海 200021 2.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）屬于臨床上較為常見的一種慢性非特異性結(jié)腸炎癥性疾病，具有病程長、易反復、易誘發(fā)癌變、患者生活質(zhì)量差等特點。其病因尚未明確，環(huán)境、感染、遺傳以及免疫等因素均可能在該病的發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用[1]。UC的發(fā)病機制也尚未明了，目前主流觀點認為UC是多種因素參與的消化道黏膜對腸道微生物產(chǎn)生的過激免疫應(yīng)答的結(jié)果。臨床上，西醫(yī)以減輕腸道炎癥反應(yīng)、抑制免疫系統(tǒng)過激狀態(tài)、維持腸道微生態(tài)平衡為主要治療原則，藥物以5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）制劑、糖皮質(zhì)激素、生物制劑、免疫調(diào)節(jié)劑為主。美沙拉嗪是目前應(yīng)用較為廣泛的5-ASA制劑，主要是通過清除自由基來減輕腸道刺激、損傷以及炎癥，從而發(fā)揮治療UC的作用[2]。然而，該藥雖可在短時間內(nèi)有效緩解患者的臨床癥狀，但長期使用容易導致較強的胃腸道反應(yīng)及肝腎損傷，且存在耐藥性，影響治療效果。中醫(yī)藥治療UC具有自身獨特的優(yōu)勢，能夠針對不同的患者進行個性化治療，近年來越來越多的UC患者選用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療。實證腸炎方是上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院肛腸科楊巍教授治療輕中度活動期大腸濕熱型UC的經(jīng)驗方，臨床驗之有效[3]。本研究將其與常規(guī)用藥美沙拉嗪聯(lián)合應(yīng)用于中重度大腸濕熱型UC患者，擬評價其臨床療效并初步探索其作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2016年5月至2019年5月上海曙光醫(yī)院肛腸科門診部及住院部確診的中重度大腸濕熱型UC患者72例，其中男43例，女29例，年齡29～61歲，平均（41.39±7.21）歲，病程0.5～12年，平均（3.77±0.81）個月。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 采用《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年·廣州）》[4]制定的診斷標準，經(jīng)腸鏡檢查確診：黏膜質(zhì)脆，血管紋理消失，有自發(fā)性或接觸性出血，多發(fā)性潰瘍或糜爛呈彌漫性分布，潰瘍表面覆膿性分泌物。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標準 參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南（草案）》[5]制定中醫(yī)證候診斷標準。大腸濕熱型UC：（1）主癥：A.腹瀉黏液膿血便；B.腹痛（里急后重）；C.肛門灼熱；D.舌苔黃厚或膩。（2）次癥。A.口干口苦；B.身熱；C.小便短赤；D.脈滑數(shù)或濡數(shù)。證型確定：需具備主癥2項（第1項必備）加次癥2項或主癥第1項加次癥3項。

1.3 病例納入和排除標準

1.3.1 納入標準 （1）符合上述大腸濕熱型UC診斷標準者。（2）經(jīng)改良Mayo評分系統(tǒng)評估UC病變的嚴重程度，符合中重度活動者。見表1。評分標準：評分在2分以內(nèi)且無單個項目分值超過1分為臨床緩解；3～5分為輕度活動；6～10分為中度活動；11～12分為重度活動。（3）性別不限，年齡18～65歲，無既往腸道手術(shù)史。（4）患者知情同意。

表1 改良的Mayo評分系統(tǒng)

1.3.2 排除標準 （1）病變類型為急性暴發(fā)型或慢性持續(xù)型；（2）感染性結(jié)腸炎如腸結(jié)核、細菌性痢疾等；（3）其他炎癥性腸病如克羅恩?。–rohn's disease，CD），或放射性腸炎等；（4）合并腸穿孔、腸梗阻、腸狹窄、癌變等并發(fā)癥，需手術(shù)治療者；（5）妊娠或哺乳期女性；（6）具有嚴重的心、腦、肝、腎等內(nèi)科系統(tǒng)疾??；（7）過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幊煞诌^敏；（8）正在參加其他臨床研究或依從性差者。

病例納入后按隨機數(shù)字表法分為中西組和西藥組，每組36例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表2。

表2 兩組患者一般資料比較

1.4 治療方法

1.4.1 西藥組 給予美沙拉嗪緩釋顆粒 （商品名：艾迪莎，上海愛的發(fā)制藥有限公司生產(chǎn)；批準文號：國藥準字H20143164；規(guī)格型號：0.5g×10袋）口服，1.0g/次，4次/d，共治療4周，即28d。

1.4.2 中西組 在西藥組基礎(chǔ)上加用楊巍教授經(jīng)驗方實證腸炎方治療，全方由馬齒莧30g、黃柏10g、黃芩10g、黃連3g、白芍30g、茯苓12g、車前子30g、紫蘇梗15g、藿香梗15g、豆蔻6g、白術(shù)12g、陳皮6g、蒼術(shù)12g、厚樸9g、木香9g、扁豆衣10g、山藥30g、甘草6g等組成。中藥由上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎取，每日一劑，分裝為兩袋，每袋150mL，早晚分服，共治療4周，即28d。

1.5 觀察指標及判定標準

1.5.1 癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]和《胃腸疾病中醫(yī)癥狀評分表》[7]制定，包含腹瀉、腹痛、膿血便、里急后重、肛門灼熱5個條目，每個項目按癥狀嚴重程度計為0～6分，分值越高，癥狀越嚴重，治療前及治療4周（即28d）后各評價一次。見表3。

表3 中醫(yī)癥狀評分表

1.5.2 中醫(yī)證候療效評定 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制定，療效分為痊愈：癥狀體征消失，癥狀評分減少≥95%；顯效：癥狀體征基本消失，癥狀評分減少≥70%但＜95%；有效：癥狀體征有所減少，癥狀評分減少≥30%但＜70%；無效：癥狀體征無明顯改善，甚至惡化，癥狀評分減少＜30%?？傆行剩?）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5.3 疾病嚴重程度改善情況比較 根據(jù)改良的Mayo評分進行評價，治療前及治療4周（即28d）后各評價一次。

1.5.4 生活質(zhì)量評分 采用炎癥性腸病生活質(zhì)量問卷（inflammatory bowel disease questionnaire，IBDQ）[8]進行評定，包含4個維度（腸道癥狀、全身癥狀、情感功能和社會功能），共32個條目，總分32～224分，積分越高，表示生活質(zhì)量越好，治療前及治療4周（即28d）后各評價一次。

1.5.5 理化指標 治療前及治療4周（即28d）后取患者空腹外周靜脈血，檢測C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、血常規(guī)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平。

1.5.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄兩組患者的不良反應(yīng)情況并進行比較，以評價藥物安全性。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后癥狀積分比較 治療前兩組患者癥狀積分差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者評分較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。治療后組間比較，中西組腹瀉、膿血便、腹痛、里急后重這4個主要癥狀積分低于西藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組癥狀積分比較（分）

2.2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 中西組總有效率為91.67%，遠高于西藥組的總有效率80.56%。兩組的臨床療效為等級資料，經(jīng)過秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表5。

表5 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

2.3 兩組患者治療前后Mayo評分、IBDQ評分及CRP比較 兩組患者治療前Mayo指數(shù)、IBDQ評分及理化指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后Mayo指數(shù)均降低、IBDQ量表評分均升高、CRP水平均降低，差異均有統(tǒng)計學意義 （P＜0.01）。與西藥組比較，中西組患者治療后Mayo指數(shù)、CRP水平降低更為顯著，IBDQ量表評分升高更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者治療前后Mayo評分、IBDQ評分及CRP比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 本研究期間，兩組患者肝腎功能的結(jié)果均在正常范圍內(nèi)。中西組患者未見不良反應(yīng)，西藥組出現(xiàn)胃部不適癥狀3例，均為輕度，可自行緩解，故未予對癥治療，對研究結(jié)果無影響。

3 討論

UC主癥為腹瀉、黏液膿血便，腹痛癥狀較CD不顯，還可伴有里急后重、肛門灼熱感等其他癥狀，其病程較長、病勢纏綿難愈，傳統(tǒng)醫(yī)學多將其命名為“久痢”“休息痢”。上海市名中醫(yī)楊巍教授在長期文獻研究的基礎(chǔ)上結(jié)合其30多年的臨床經(jīng)驗，認為UC雖然病位在腸，但與肝脾腎三臟密切相關(guān)。本病多為本虛標實之證，脾腎虧虛為其主要的發(fā)病基礎(chǔ)，活動期以標實為主，基本病機為濕熱蘊腸。實證腸炎方是楊巍教授治療活動期UC的經(jīng)驗方，其組方包括馬齒莧、黃柏、黃芩、黃連、白芍、茯苓、車前子、紫蘇梗、藿香梗、豆蔻、白術(shù)、陳皮、蒼術(shù)、厚樸、木香、扁豆衣、山藥、甘草等。該組方中三黃（黃芩、黃連、黃柏）既清熱燥濕解毒，又涼血止血止痢，既針對大腸濕熱的主癥，又針對濕熱痢疾的主病，馬齒莧助三黃清熱解毒、涼血止痢，與三黃共為君藥。紫蘇梗、藿香梗、蒼術(shù)、厚樸、豆蔻芳香化濕，茯苓、車前子淡滲利濕，使水濕前后分消，茯苓另有健脾之效，兼補脾虛，俱為臣藥。白芍緩急止痛直擊腹痛之癥，且能養(yǎng)血、斂陰，調(diào)和三黃與馬齒莧的寒涼之性，防苦寒藥物克伐胃土；白術(shù)、白扁豆健脾燥濕；陳皮、木香理氣止痛、通調(diào)氣機，易于促進濕熱的消散，主治氣機不利之腹痛及熱與血結(jié)、血溢脈外之大便膿血；山藥益氣養(yǎng)陰，補益為主，兼有固澀之效，達到防止苦寒之性傷胃的目的，以上俱為方中佐藥。全方以祛濕為根本大法，三黃苦寒燥濕，藿香梗、紫蘇梗芳香化濕，茯苓、車前子淡滲利濕，兼以疏肝健脾，使?jié)駸岬萌?，瀉痢自止，臨床應(yīng)用療效顯著。

馬齒莧性寒、質(zhì)滑、味酸，主要入歸大腸經(jīng)，是常用的治療痢疾的中藥?，F(xiàn)代藥理研究證實，本品乙醇提取物對痢疾桿菌有顯著抑制作用，可顯著降低實驗小鼠相關(guān)炎性因子水平[9]，還可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)[10]，從多角度、多方面抑制腸道炎癥。UC同樣存在免疫功能的異常，研究顯示，黃連中的黃連素對患自身免疫性腎炎的裸鼠具有較強的免疫抑制作用[11]。黃柏含有小檗堿，與黃連具有相似的抗病原微生物作用[12]。漢黃芩苷作為黃芩主要成分之一，能通過抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3）炎癥小體，治療葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導的結(jié)腸炎[13]；另外黃芩苷以及黃芩素能夠明顯抑制炎癥細胞因子活性[14]；黃芩苷還具有抗氧化、抗?jié)円约翱刮⑸锏榷喾N活性，能夠通過抑制免疫反應(yīng)治療UC[15]。白芍所含芍藥苷有鎮(zhèn)靜、抗炎、止痛、解痙的作用，白芍總苷可以有效促進調(diào)節(jié)性T細胞的表達，抑制Th17活化，抑制細胞因子促炎作用[16-17]。

本研究結(jié)果提示，中西組治療后腹瀉、膿血便、腹痛、里急后重的癥狀評分明顯降低，且較西藥組效果更為顯著。中醫(yī)認為腹瀉常由“濕困脾土”所致，但在脾虛狀態(tài)下濕邪才會乘虛而襲，因而在使用三黃（黃連、黃柏、黃芩）、馬齒莧清熱燥濕的同時加用白扁豆、蒼白術(shù)健脾燥濕，標本同治，再輔以芳香化濕、淡滲利濕之品，多管齊下，使?jié)裥八偃?，腹瀉得止。濕熱壅滯會導致腸道氣機不利，從而出現(xiàn)“不通則痛”；長期瀉痢，必然導致機體氣血俱損，進而出現(xiàn)“不榮則痛”，而木香、陳皮能調(diào)理氣機，使氣行則血行，達到通則不痛的療效。蒼白術(shù)、茯苓和白扁豆健脾助運，促進營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，使得氣血漸復，標本兼治。兩組患者治療后肛門灼熱感均較治療前減輕，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義，考慮與治療前伴肛門灼熱感患者較少有關(guān)，故總體評分偏低，后期擴大樣本量后可再行進一步分析。

與治療前比較，兩組患者治療后Mayo評分均降低，說明無論是單用美沙拉嗪還是聯(lián)合中藥治療都能減輕疾病活動度，但中西組患者治療后Mayo評分降低更為顯著，且中西組的總有效率遠高于西藥組。美沙拉嗪主要通過抑制致炎致痛物質(zhì)前列腺素的合成，清除氧自由基，抑制免疫細胞的免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮抗炎作用；而實證腸炎方除了通過影響免疫反應(yīng)抑制炎癥外，尚能夠通過抗微生物、抗氧化、抗?jié)兓钚缘榷喾N途徑抑制腸道炎癥，故聯(lián)合使用療效明顯優(yōu)于單一應(yīng)用美沙拉嗪。另外，CRP是一種急性期時相反應(yīng)蛋白，是UC炎癥的重要血清標志物，CRP上升速度、幅度及持續(xù)時間與病情及組織損傷的嚴重程度密切相關(guān)，因而可以用來作為評估疾病活動性、觀察炎癥程度和評價藥物治療效果的良好指標[18]。中西組患者治療后CRP水平降低更為顯著，也說明實證腸炎方與美沙拉嗪聯(lián)合使用可以更有效地減輕機體炎癥反應(yīng)，療效更佳。

UC患者由于疾病病程遷延以及腹痛腹瀉等不適癥狀反復，常容易產(chǎn)生焦慮、抑郁的不良情緒，部分患者還會伴隨自我效能降低、睡眠障礙等。多項研究結(jié)果均顯示，炎癥性腸病患者的生存質(zhì)量明顯低于健康人群，與疾病活動的嚴重程度、自我效能以及年齡等因素相關(guān)[19-20]。因而本研究在既往研究基礎(chǔ)上增加IBDQ量表評分的比較，結(jié)果提示中西組評分明顯優(yōu)于西藥組，說明聯(lián)合使用實證腸炎方治療能夠顯著提升UC患者的生活質(zhì)量。

本研究證實，實證腸炎方聯(lián)合美沙拉嗪口服治療中重度大腸濕熱型UC療效確切，能有效緩解臨床癥狀，抑制炎癥反應(yīng)，提升生活質(zhì)量，值得臨床推廣。