（2021.2.12 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)）

近日，我校生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院嚴(yán)順平教授團(tuán)隊揭示了蛋白激酶WEE1通過抑制E3泛素連接酶調(diào)控DNA復(fù)制脅迫應(yīng)答的新機(jī)制，研究對利用WEE1抑制劑治療癌癥具有一定指導(dǎo)意義。

DNA復(fù)制脅迫嚴(yán)重影響基因組的穩(wěn)定性，是癌細(xì)胞的特點之一，也是癌癥治療的重要靶標(biāo)。在癌細(xì)胞中，WEE1會大量表達(dá);而WEE1功能缺失會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，WEE1抑制劑已被用于治療癌癥，正在進(jìn)行二期臨床實驗。以前的研究發(fā)現(xiàn)，WEE1通過磷酸化細(xì)胞周期的主要驅(qū)動蛋白CDK直接抑制CDK，從而阻止細(xì)胞周期進(jìn)程。但是，在擬南芥中的研究表明，這種直接抑制機(jī)制在植物中并不保守。

本研究通過正向遺傳學(xué)手段發(fā)現(xiàn)突變E3泛素連接酶FBL17能夠抑制wee1突變體對DNA復(fù)制脅迫的超敏感性。進(jìn)一步的生化實驗表明，WEE1可以磷酸化FBL17并且促進(jìn)FBL17的降解。而FBL17本身可以通過促進(jìn)CDK的抑制蛋白（CKI）的降解來激活CDK。因此，WEE1通過調(diào)控FBL17和CKI間接地抑制CDK。有意思的是，他們發(fā)現(xiàn)人的WEE1也可以通過磷酸化來抑制FBL17的同功能蛋白SKP2，表明這一機(jī)制在動物中是保守的。

該研究發(fā)現(xiàn)了WEE1的新底物，完善了植物的WEE1信號通路，加深了對復(fù)制脅迫應(yīng)答機(jī)制的認(rèn)識。該研究表明，有些癌細(xì)胞可能通過改變WEE1下游的蛋白來逃逸WEE1抑制劑，因此，該研究對于利用WEE1抑制劑治療癌癥具有一定指導(dǎo)意義。該研究起始于模式植物擬南芥，最終發(fā)現(xiàn)了一個在動物和植物中保守的細(xì)胞周期調(diào)機(jī)制，這也進(jìn)一步說明了模式植物研究的重要性和優(yōu)越性。