楊明華 施保柱 董妍 許梅 董旭 王雷 劉源 李巖濤

(河北省中醫(yī)院 1護(hù)理部，河北 石家莊 050011；2重癥醫(yī)學(xué)科)

膿毒癥是臨床常見的急危重癥，如不積極控制感染，可演變?yōu)閲?yán)重膿毒癥及膿毒性休克。美國每年約有75萬例膿毒癥新發(fā)病例，其中死亡率超過26.67%〔1〕。我國膿毒癥發(fā)病率呈逐年增加趨勢，死亡率達(dá)25.00%以上〔2〕。隨著對膿毒癥研究的不斷深入，臨床治療水平不斷提高，但是臨床死亡率仍居高不下〔3〕。老年人器官儲(chǔ)備功能降低、免疫力低下，且存在多病共存，易發(fā)生膿毒癥，并較快進(jìn)展為多臟器衰竭，臨床病死率高。膿毒癥可損傷腸道屏障功能，同時(shí)腸道屏障功能異?？蓪?dǎo)致腸道菌群失調(diào)、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)膿毒癥發(fā)生和進(jìn)展，加重膿毒癥的病情〔4〕。因此了解老年膿毒癥患者腸道屏障功能有助于判斷病情進(jìn)展，改善預(yù)后，鑒于此，本研究選擇老年膿毒癥患者進(jìn)行腸道屏障功能評價(jià)，觀察腸道屏障狀況，分析影響膿毒癥患者預(yù)后的因素，為臨床預(yù)防和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2008年國際膿毒血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；②年齡≥60歲；③入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)超過24 h；④獲得患者及其家屬知情同意，且臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并胃腸道惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾?。虎诮?個(gè)月內(nèi)胃腸道疾?。虎劢谖改c道手術(shù)史、腹部外傷史；④重大手術(shù)術(shù)后；⑤長期應(yīng)用免疫抑制劑、未控制糖尿病；⑥入院48 h內(nèi)死亡。選擇2016年10月至2018年12月河北省中醫(yī)院ICU收治的251例老年膿毒癥患者(觀察組)，男145例，女106例，年齡61～68歲，平均(65.34±4.21)歲，根據(jù)膿毒癥感染程度分為膿毒癥組(126例)，嚴(yán)重膿毒癥組(85例)和膿毒癥休克組(40例)，根據(jù)患者入ICU 24 h內(nèi)臨床指標(biāo)最差值分別計(jì)算急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)(APACHE)Ⅱ評分和序貫器官衰竭(SOFA)評分。根據(jù)APACHE Ⅱ、SOFA評分結(jié)果分別將患者分為APACHE Ⅱ 0～10分組(132例)、11～20分組(96例)和>20分組(23例)；SOFA評分0～5分組(144例)、6～10分組(93例)和>10分組(14例)〔6〕。另選擇100例門診體檢健康老人為對照組，男59例，女41例，年齡60～69歲，平均(65.74±4.33)歲。觀察組和對照組受試者年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得河北省中醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意簽署同意書，診療過程嚴(yán)格遵循倫理學(xué)原則，保障患者隱私和安全。

1.2方法

1.2.1生化指標(biāo)檢測 所有患者入住ICU 24 h內(nèi)采集外周靜脈血進(jìn)血清D-乳酸、內(nèi)毒素、二胺氧化酶(DAO)和腸型脂肪酸結(jié)合蛋白(IFABP)測定(對照組于門診檢測，不限制時(shí)間)。MB-80 微生物快速動(dòng)態(tài)檢測系統(tǒng)血清內(nèi)毒素水平，采用動(dòng)態(tài)比濁法，試劑盒購自中國北京利德曼公司。JY-DLT 腸道屏障功能生化指標(biāo)分析儀(北京中生金域診斷技術(shù)股份有限公司)檢測血清D-乳酸、IFABP水平，采用DAO酶試劑盒(酶法)測定DAO水平，試劑盒購自北金山川科技發(fā)展有限公司。

1.2.2腸道屏障功能評價(jià) 采用歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(ESICM)擬定的重癥患者急性胃腸功能障礙(AGI)評分〔7〕，從食物不耐受、腸道運(yùn)動(dòng)功能減弱、消化道出血、腹內(nèi)壓增高程度進(jìn)行評價(jià)，共分為4級，1級，存在胃腸功能風(fēng)險(xiǎn)，2級胃腸功能紊亂，3級胃腸衰竭，4級嚴(yán)重胃腸衰竭。將無胃腸功能受損定義為1分，1～4級分別定義為1～4分〔8〕。腹內(nèi)壓采用Ab Visr腹內(nèi)壓監(jiān)測系統(tǒng)測定，AGI評分由消化科專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行評估。

1.3觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)所有患者住院30 d內(nèi)死亡情況，將患者分為存活組和死亡組。記錄患者性別、年齡、膿毒癥分級、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)〔血清降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、內(nèi)毒素、D-乳酸、IFABP〕、APACHE Ⅱ、SOFA評分、是否使用機(jī)械通氣、是否成功撤機(jī)、是否連續(xù)性血液凈化治療、并發(fā)癥(凝血功能障礙、急性腎損傷)、ICU住院時(shí)間等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS25.0進(jìn)行單因素方差分析、LSD-t檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析、Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1不同感染程度膿毒癥患者腸道屏障功能對比 血清內(nèi)毒素、D-乳酸、IFABP、DAO水平在對照組、膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組、膿毒性休克組依次升高，各組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)，AGI評分也隨著膿毒癥患者感染程度的加重而升高(均P<0.05)，見表1。

表1 不同感染程度組血清內(nèi)毒素、D-乳酸、IFABP、DAO、AGI評分水平差異

2.2不同APACHE Ⅱ、SOFA評分患者腸道屏障功能對比 血清內(nèi)毒素、D-乳酸、IFABP、DAO、AGI評分水平隨APACHE Ⅱ、SOFA評分的增加而增高(P<0.05)，見表2。Pearson相關(guān)分析內(nèi)毒素、D-乳酸、IFABP、DAO、AGI評分與APACHE Ⅱ評分、SOFA評分呈正相關(guān)(r=0.461、0.382、0.531、0.469、0.361；0.395、0.405、0.315、0.416、0.337，均P<0.05)。

表2 不同APACHE Ⅱ、SOFA評分組血清內(nèi)毒素、D-乳酸、IFABP、DAO水平、AGI評分差異

2.3影響膿毒癥患者預(yù)后的單因素分析 患者住院30 d內(nèi)死亡85例，其中19例死亡感染性休克，24例死亡多臟器衰竭，13例死亡心力衰竭，19例死于肺部感染，10例死于腎損傷。死亡組患者年齡大于存活組(均P<0.05)，膿毒癥休克比例高于存活組(均P<0.05)，血清PCT、CRP、內(nèi)毒素、D-乳酸、IFABP、DAO、AGI評分、APACHEⅡ評分、SOFA評分水平高于存活組(均P<0.05)，機(jī)械通氣患者比例、連續(xù)性血液凈化患者比例、合并凝血功能障礙患者比例、合并急性腎損傷患者比例、ICU住院時(shí)間均大于存活組，成功撤機(jī)率低于存活組(均P<0.05)，兩組性別之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 影響膿毒癥患者預(yù)后的單因素分析

2.4影響膿毒癥患者預(yù)后的多因素分析 以老年膿毒癥患者住院30 d內(nèi)是否死亡為因變量(0=否，1=是)，納入年齡(1=≥65歲，2=<65歲)、膿毒癥分級(1=膿毒癥，2=嚴(yán)重膿毒癥，3=膿毒癥休克)、機(jī)械通氣(0=否，1=是)、合并凝血功能障礙(0=否，1=是)、合并急性腎損傷(0=否，1=是)、ICU住院時(shí)間(1=≥10 d，2=<10 d)、PCT、CRP、內(nèi)毒素、D-乳酸、IFABP、DAO、AGI分級為自變量，建立Logistic多元回歸模型，逐步法排除無關(guān)項(xiàng)目，并校正年齡、性別、原發(fā)疾病等混雜因素，結(jié)果膿毒癥休克、D-乳酸、IFABP、AGI分級、CRP、合并急性腎損傷是老年膿毒癥患者住院30 d死亡的危險(xiǎn)因素，成功撤機(jī)是保護(hù)性因素，見表4。

表4 影響膿毒癥患者預(yù)后的多因素分析

3 討 論

腸黏膜屏障可阻止腸道菌群移位和抗原物質(zhì)、促炎因子穿過腸壁，保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，腸黏膜屏障功能依賴于腸黏膜結(jié)構(gòu)的完整性和正常腸黏膜支持系統(tǒng)。感染、創(chuàng)傷、燒傷、失血性休克等應(yīng)激是腸黏膜屏障損傷的主要原因，應(yīng)激刺激可導(dǎo)致腸組織缺血缺氧，氧自由基大量產(chǎn)生，炎性細(xì)胞因子浸潤，進(jìn)而損傷腸黏膜屏障。同時(shí)，隨著臨床廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，腸道正常菌群分布紊亂，微生態(tài)平衡遭受破壞，也可導(dǎo)致腸黏膜屏障損傷。老年人腸道屏障功能呈退行性改變，胃腸蠕動(dòng)減慢、消化液分泌減少導(dǎo)致消化功能減退，營養(yǎng)攝取不足，腸黏膜變薄、腸血管硬化導(dǎo)致腸道血供減少，腸黏膜極易受損〔9〕，腸黏膜屏障功能障礙在老年膿毒癥患者中表現(xiàn)尤為突出。

腸道缺血-再灌注損傷引起的腸道黏膜屏障功能障礙導(dǎo)致的腸道內(nèi)毒素和細(xì)菌移位是膿毒癥發(fā)病的主要誘因之一，D-乳酸、內(nèi)毒素作為腸道固有菌群代謝終產(chǎn)物是反應(yīng)腸道屏障功能的敏感指標(biāo)〔10〕，腸黏膜組織急性缺血時(shí)，可導(dǎo)致腸黏膜上皮細(xì)胞壞死，腸道通透性增加，D-乳酸通過受損腸黏膜入血，導(dǎo)致血清D-乳酸水平迅速升高，D-乳酸水平與腸黏膜損傷程度呈正比〔11〕。本研究結(jié)果結(jié)果提示膿毒癥患者早期已經(jīng)發(fā)生了明顯腸道黏膜損傷，通透性增加，隨著病情進(jìn)展，腸道屏障功能進(jìn)一步減退，D-乳酸、內(nèi)毒素水平不斷升高，因此D-乳酸、內(nèi)毒素是反映老年膿毒癥患者腸屏障功能的有效指標(biāo)。DAO、 IFABP反映腸黏膜損傷的特異性指標(biāo)，IFABP 是一種低分子量胞質(zhì)蛋白，特異性分布于成熟腸上皮細(xì)胞胞質(zhì)，主要作用為攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)長鏈脂肪酸，正常情況下血液和尿液中IFABP含量很低，腸道缺血性損傷或腸黏膜感染時(shí)，通過毛細(xì)血管及乳糜管進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血清IFABP 升高〔12〕，且與腸道缺血程度密切相關(guān)〔13〕。DAO是一種高度活性細(xì)胞內(nèi)酶，主要分布于腸黏膜上層絨毛細(xì)胞的胞質(zhì)中，當(dāng)腸道屏障功能受損時(shí)，腸黏膜上皮細(xì)胞萎縮、壞死，DAO被釋放入血或腸腔，導(dǎo)致血漿和腸腔DAO濃度增高。本研究提示膿毒癥可導(dǎo)致腸黏膜上皮細(xì)胞損傷。AGI分級是重癥患者胃腸道功能損傷的常用評價(jià)指標(biāo)，被認(rèn)為危重患者全因死亡的有效預(yù)測指標(biāo)〔14〕，APACHE Ⅱ和SOFA 評分是評估ICU 危重病患者預(yù)后的常用指標(biāo)〔15〕。本研究說明腸道功能損傷是導(dǎo)致膿毒癥病情進(jìn)展的主要因素。相關(guān)性分析結(jié)果提示老年膿毒癥患者腸道屏障功能與患者病情危重程度和預(yù)后密切相關(guān)。

本研究老年膿毒癥患者住院30 d死亡率為33.86%，與曾文美等〔16〕、梁建峰等〔17〕報(bào)道結(jié)果接近。腸道屏障功能障礙是否與老年膿毒癥患者預(yù)后相關(guān)尚待驗(yàn)證，本研究單因素分析結(jié)果提示腸道屏障損傷與患者預(yù)后密切相關(guān)。Logistic回歸分析結(jié)果說明D-乳酸、IFABP 、DAO、AGI分級是老年膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。羅志榮等〔18〕報(bào)道指出血清DAO水平與重癥肺炎機(jī)械通氣患者住院28 d死亡率相關(guān)，袁盛偉等〔19〕觀察老年膿毒癥患者預(yù)后良好組血清D-乳酸、IFABP、DAO水平均高于預(yù)后不良組。王玲玲〔8〕報(bào)道顯示AGI評分是老年膿毒癥患者28 d死亡的獨(dú)立預(yù)測因子(OR=5.695)，預(yù)測預(yù)后的曲線下面積(AUC)為0.641。本研究Logistic回歸分析示膿毒癥休克、合并急性腎損傷、CRP、是否成功撤機(jī)與老年膿毒癥患者住院30 d死亡密切相關(guān)。休克是膿毒癥致死性并發(fā)癥，表現(xiàn)為持續(xù)低血壓、低容量灌注，導(dǎo)致有效心排量不能滿足組織需要，細(xì)胞處于病理缺氧狀態(tài)，細(xì)胞線粒體氧化磷酸化功能障礙，能量合成減少，氧利用減少，增加病死率。急性腎損傷可導(dǎo)致多個(gè)臟器功能障礙，如果并發(fā)急性腎損傷則預(yù)后較差，韓靜等〔20〕報(bào)道膿毒癥并發(fā)急性腎損傷死亡率高達(dá)50.00%，且死亡率隨急性腎損傷分期的增高而增加，Chertow等〔21〕報(bào)道同樣顯示血肌酐每升高26.5 μmol/L患者病死率將增加4.1倍。炎癥反應(yīng)是膿毒癥發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，炎性介質(zhì)大量釋放可導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)，造成全身炎性反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致組織器官大量炎性細(xì)胞浸潤，造成器官功能障礙、彌散性血管內(nèi)凝血等嚴(yán)重并發(fā)癥。曾文美等〔16〕指出膿毒癥患者往往死亡于感染誘導(dǎo)的全身炎性反應(yīng)導(dǎo)致的機(jī)體損害。CRP作為細(xì)菌感染的敏感指標(biāo)，與膿毒癥感染嚴(yán)重程度密切相關(guān)，本研究多因素分析結(jié)果顯示CRP水平增高是老年膿毒癥患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。撤機(jī)失敗是機(jī)械通氣患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對于膿毒癥患者，撤機(jī)是否成功預(yù)示著病情的轉(zhuǎn)歸，撤機(jī)失敗延長機(jī)械通氣時(shí)間，增加醫(yī)院感染、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、喉損傷等并發(fā)癥概率，最終導(dǎo)致病死率增加。