曹榮榮 王紅梅 張紅

(1青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東 青島 266071；2青島市黃島區(qū)中醫(yī)醫(yī)院；3青島大學(xué)附屬醫(yī)院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)常合并發(fā)生，臨床又稱為重疊綜合征(OS)〔1〕。研究顯示，約10%的OSAHS患者可合并COPD，全身炎癥反應(yīng)可能在COPD和OSAHS共病中發(fā)揮重要作用〔2〕。OSAHS和COPD導(dǎo)致的全身系統(tǒng)性炎癥可破壞成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞之間平衡，增加骨質(zhì)疏松(OP)的發(fā)生率，OSAHS和COPD增加OP發(fā)生率已經(jīng)得到臨床研究〔3，4〕證實，但較少見COPD合并OSAHS患者骨質(zhì)疏松發(fā)生情況及危險因素的分析。

目前對OS患者OP發(fā)生率的研究國內(nèi)尚未見報道，本研究探討OS患者OP的發(fā)生率和危險因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年9月至2019年1月在青島市黃島區(qū)中醫(yī)醫(yī)院就診的OS患者作為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①綜合臨床癥狀、體征、肺功能檢查、影像學(xué)檢查等結(jié)果，符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測顯示符合OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕；②患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病、甲亢、甲狀旁腺疾病、惡性腫瘤、慢性腎病、結(jié)締組織病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、長期臥床等影響骨代謝者；②長期服用抗驚厥藥物、免疫抑制劑等影響骨質(zhì)代謝者；③6個月內(nèi)接受雙膦酸鹽、維生素D、降鈣素、雌激素或雌激素受體調(diào)節(jié)劑等藥物者；④精神疾病或認(rèn)知功能障礙者；⑤擬納入或已納入其他臨床研究者。共納入患者87例，男58例，女29例；年齡34～72歲，平均年齡(51.83±9.08)歲。抽取同期在醫(yī)院就診的87例單純OSAHS患者為OSAHS組，男54例，女33例；年齡33～72歲，平均年齡(50.92±10.14)歲。抽取87例單純COPD患者作為COPD組，男53例，女34例；年齡35～73歲，平均年齡(52.03±11.47)歲；抽取87例健康體檢者作為對照組，其中男56例，女31例；年齡34～72歲，平均年齡(51.32±10.23)歲。四組受試者性別、年齡等一般資料相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 記錄患者的性別、年齡等一般資料，測定患者OP發(fā)生率，OP診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用雙能X線骨密度儀檢測腰椎和右髖骨的骨密度，按照世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組：T值≤-2.5診斷為OP，T值>-2.5但≤-1診斷為骨量減少，T值>-1定義為骨量正常。記錄研究組患者性別、年齡、體重指數(shù)、個人史、合并疾病、用藥史、OSAHS病史、COPD病史、COPD加重次數(shù)、COPD病情嚴(yán)重程度、OSAHS嚴(yán)重程度等指標(biāo)，OSAHS嚴(yán)重程度根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(AMI)確定，AMI≥5次/h但<15次/h定義為輕度，AMI≥15次/h但<30次/h定義為中度，AMI≥30次/h定義為重度，觀察患者臨床資料與OP發(fā)生的相關(guān)性。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0進(jìn)行單因素方差分析、LSD-t法、χ2檢驗、二分類多因素Logistic分析。

2 結(jié) 果

2.1各組OP發(fā)生率比較 研究組腰椎、右髖骨骨密度低于OSAHS、COPD和對照組，OP發(fā)生率高于OSAHS、COPD和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組OP發(fā)生率比較

2.2影響OS患者OP發(fā)生的單因素分析 單因素分析顯示，OP和非OP患者性別、年齡、吸煙、高脂血癥、長期服用糖皮質(zhì)激素、OSAHS病程、OSAHS病情、COPD病程、COPD加重次數(shù)、COPD病情存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，OP和非OP患者飲酒、高血壓不存在統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 影響OS患者OP發(fā)生的單因素分析〔n(%)〕

2.3影響OS患者OP發(fā)生的多因素分析 對單因素分析有意義的自變量進(jìn)行賦值：性別：女=0，男=1；年齡：<60歲=0，≥60歲=1；吸煙：否=0，是=1；高脂血癥：否=0，是=1；長期糖皮質(zhì)激素應(yīng)用：否=0，是=1；OSAHS病程：<5年=0，5～10年=1，>10年=2；OSAHS病情：輕度=0，中度=1，重度=2；COPD病程：<5年=0，5～10年=1，>10年=2；COPD加重次數(shù)：<3次=0，≥3次=1；COPD病情：輕度=0，中度=1，重度=2。以是否發(fā)生OP為應(yīng)變量，將賦值后的自變量引入二分類多因素Logistic分析，結(jié)果顯示，年齡≥60歲、OSAHS病程>10年、COPD加重發(fā)作次數(shù)是影響OP發(fā)生的風(fēng)險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響OS患者OP發(fā)生的多因素分析

3 討 論

OS是新近分類的疾病，具有OSAHS和COPD的特征，患者具有嗜睡、睡眠紊亂、記憶力減退等癥狀，常被認(rèn)為是COPD的缺氧表現(xiàn)，臨床醫(yī)生、患者和家屬對OS認(rèn)知不夠，常出現(xiàn)漏診和誤診〔7〕。2003年睡眠心臟健康研究(SHHS)提供了OS存在的證據(jù)，認(rèn)為OS較單純COPD和OSAHS具有更為嚴(yán)重的低氧血癥，易發(fā)展為肺動脈高壓和肺心病，OS逐漸引起臨床的重視〔8〕。OP是常見的骨代謝疾病，其表現(xiàn)形式以骨密度減少、脆性增加為主，OP患者易發(fā)生骨折，對患者的生活和健康影響巨大，且增加了患者治療的經(jīng)濟(jì)成本，正確認(rèn)識、早期診斷和早期預(yù)防OP是非常重要和必要的〔9〕。

COPD是慢性炎癥性肺病已經(jīng)被多數(shù)學(xué)者認(rèn)同，炎癥介質(zhì)同樣是OP的危險因素，腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6等炎癥因子是破骨細(xì)胞的刺激物，導(dǎo)致骨量降低和OP發(fā)生〔10〕。COPD需要長期應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素控制疾病進(jìn)程，糖皮質(zhì)激素可通過刺激破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成及鈣磷代謝影響骨代謝〔11〕。OSAHS導(dǎo)致的缺氧不僅可影響成骨細(xì)胞的增殖、凋亡，還可刺激破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，影響骨代謝過程，雖然缺氧導(dǎo)致骨代謝異常的分子機制復(fù)雜，但相關(guān)研究顯示OSAHS患者OP發(fā)生率仍呈增高趨勢。本研究結(jié)果提示，COPD和OSAHS均可能增加患者OP發(fā)生的風(fēng)險，與上述研究相符。因此COPD和OSAHS均是OP發(fā)生的危險因素，OS同時具有OSAHS和COPD的特征，通氣功能障礙更為嚴(yán)重，夜間缺氧更為明顯，患者OP的防治顯得尤為重要。本研究結(jié)果提示OS患者具有更高的OP發(fā)生率。魏長營〔12〕對52例哮喘-COPD OS OP發(fā)生率的研究顯示，哮喘-COPD OS患者L2、L3、L4、股骨頸骨密度值顯著低于單純COPD患者，結(jié)果提示，OSAHS-COPD、哮喘-COPD重疊綜合征均可能增加患者OP程度，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，年齡≥60歲、OSAHS>10年均是OS患者OP發(fā)生的危險因素。年齡對骨的影響已經(jīng)得到廣泛研究，隨著年齡增長，骨量丟失逐漸增加，骨形成減少，年齡增加已成為OP的眾所周知的危險因素〔13〕。金常娥等〔3〕研究顯示，OSAHS病情嚴(yán)重程度與血氧飽和度(SaO2)呈負(fù)相關(guān)，與骨密度呈正相關(guān)，但本研究多因素分析中OSAHS病情嚴(yán)重程度未表現(xiàn)出與OP的發(fā)生率相關(guān)，而OSAHS病程>10年是OP發(fā)生的危險因素，考慮與以下因素相關(guān)：①不同研究入組患者的資料存在差異，金常娥等〔3〕研究中納入的人群為OSAHS，本研究為OS患者，COPD的發(fā)生可能對研究結(jié)果具有影響；②缺氧導(dǎo)致骨代謝是復(fù)雜而長期的過程，目前尚未完全闡明其作用機制，但有研究認(rèn)為短期缺氧可能促進(jìn)成骨細(xì)胞功能，長期缺氧才會影響骨細(xì)胞的增殖、分化、吸收等過程，因此病程長的患者處于長時間慢性缺氧過程中，對骨細(xì)胞的影響累積增加了OP的發(fā)生率；③不同研究研究方法差異，金常娥等〔3〕研究中采用的是單因素分析，未進(jìn)行多因素分析，其研究中僅平衡了OSAHS和正常對照組一般資料，對輕度、中度、重度OSAHS患者的基線資料未進(jìn)行平衡，對研究結(jié)果可能有一定影響。

但本研究多因素結(jié)果顯示，COPD加重發(fā)作次數(shù)而不是COPD病程是OS患者OP的危險因素，COPD的加重與炎癥增加、缺氧、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激等病理狀態(tài)密切相關(guān)，上述因素均可增加骨吸收增加，而且COPD加重增加了激素類藥物的應(yīng)用量，激素對骨密度也有影響，因此導(dǎo)致COPD加重發(fā)作次數(shù)成為OP的危險因素，提示對OS患者要重視對頻繁COPD加重的患者進(jìn)行OP的排查。有研究顯示，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是COPD合并OP的危險因素，但本研究多因素分析中并未顯示長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是OS合并OP的危險因素，考慮可能因素是糖皮質(zhì)激素對骨密度影響的劑量依賴性要高于時間依賴性，只有在較高劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時，激素進(jìn)入全身循環(huán)，才會影響骨代謝，長期低劑量的吸入性糖皮質(zhì)類激素反而可改善患者的病理狀態(tài)，保護(hù)COPD患者OP發(fā)生〔14，15〕。