樊婷婷 王嘉欣 王文睿 蔡妍 張川

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長春 130041)

2型糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素導(dǎo)致的一種代謝綜合征。糖尿病的治療主要包括飲食、運(yùn)動和體重管理方面等生活方式咨詢和教育及旨在控制血糖水平及預(yù)防或治療相關(guān)并發(fā)癥的藥物治療。生活方式干預(yù)是糖尿病系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)，如限制熱量攝入或運(yùn)動訓(xùn)練。除了三大營養(yǎng)物質(zhì)管理外，飲食中鹽的攝入也逐漸受到關(guān)注，無論是鹽的攝入量還是不同鹽的種類都對代謝綜合征產(chǎn)生影響〔1，2〕。紫竹鹽是一種傳統(tǒng)工藝鹽，是將普通的海鹽放入竹筒并用黃土覆蓋后反復(fù)煅燒而制成的，烤制9個循環(huán)后呈現(xiàn)為紫色，以韓國的“仁山紫竹鹽”最有名〔3〕。在大量細(xì)胞及動物實(shí)驗(yàn)中，紫竹鹽被證明具有抗肥胖、改善脂代謝〔4〕、保護(hù)肝功能〔5〕、抗炎〔6〕、抗氧化〔7〕、抗癌〔8，9〕、控制血壓〔10〕等作用。紫竹鹽的降血脂、抗炎、抗氧化功能可能為糖尿病患者帶來益處，但目前尚無相關(guān)研究討論紫竹鹽對糖尿病的影響。本研究旨在探討紫竹鹽在臨床試驗(yàn)中對血糖、血脂、胰島素抵抗的影響以評估其在2型糖尿病中的應(yīng)用價值。

1 材料與方法

1.1研究對象 選擇2018年9月至2019年8月就診于吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科的2型糖尿病患者共100例，采用數(shù)字表法將入選患者分為對照組和觀察組，每組50例。最終完成12 w隨訪的受試者病例數(shù)95例，其中對照組48例，脫落2例(明顯腹瀉不耐受2例)，觀察組47例，脫落3例(明顯腹瀉不耐受2例，單用二甲雙胍血糖控制不佳1例)。為確保療效不受鹽攝入量的影響，患者均留取24 h尿液并采用24 h尿鈉法計算日均攝鹽量以評估患者日常攝鹽習(xí)慣，兩組攝鹽量之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組一般資料，觀察指標(biāo)基線值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn) ①年齡：60～75歲；②符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)〔11〕且病程小于10年；③糖化血紅蛋白(HbA1c )7%～10%；④入組前3個月未應(yīng)用胰島素及促進(jìn)胰島素分泌的藥物；⑤了解試驗(yàn)全過程，自愿簽署知情同意書。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他類型糖尿病，如1型糖尿病、成人自身免疫性糖尿病(LADA)、繼發(fā)性糖尿病等；②生活不能自理、不能配合完成隨訪；③有酮癥傾向的，隨訪過程中出現(xiàn)酮癥酸中毒、高滲血糖綜合征等急性并發(fā)癥；④存在可造成組織缺氧的疾病，如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死、休克、嚴(yán)重感染及外傷等；⑤腎功能不全導(dǎo)致藥物排泄率下降；⑥合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥、庫欣綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥、垂體瘤等其他內(nèi)分泌疾病者；⑦單用二甲雙胍治療血糖控制不佳〔患者每周同一天自測空腹血糖(FPG)，連續(xù)3 w FPG≥13.0 mmol/L〕，存在二甲雙胍應(yīng)用禁忌，服用二甲雙胍后有嚴(yán)重腹瀉、腹脹等副作用不耐受者。

表1 兩組治療前一般資料、基線值比較

1.2干預(yù)措施 兩組患者均給予鹽酸二甲雙胍(國藥準(zhǔn)字 H20023370，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5 g/片，20片/盒)，1片/次，每日3次，隨餐服用降糖治療。兩組患者均接受基礎(chǔ)健康教育，如飲食運(yùn)動指導(dǎo)、戒煙、戒酒等生活方式干預(yù)。在此基礎(chǔ)上，對照組患者在日常飲食中添加“食用日曬海鹽”(市售產(chǎn)品，由威海市高島南海鹽業(yè)有限公司生產(chǎn))，觀察組患者在日常飲食中應(yīng)用“仁山紫竹鹽”(市售產(chǎn)品，由韓國Insan竹鹽有限公司生產(chǎn))，兩組均連續(xù)應(yīng)用12 w。

1.3指標(biāo)評價 HbA1c(<7.0%)達(dá)標(biāo)率、HbA1c變化值(治療前-治療后)、FPG變化值(治療前-治療后)；胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)，TG、TC、HDL-C、LDL-C變化值(治療前-治療后)。

1.4計算公式 HOMA-IR=空腹胰島素水平(FINS)(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5；HOMA-β=〔20× FINS(mU/L)/〔FPG(mmol/L)-3.5〕；日均食鹽攝入量(g/d)=24 h尿Na+排泄量(mmol/L)×24 h尿量(L)×NaCl分子質(zhì)量/103〔12〕。

1.5統(tǒng)計方法 應(yīng)用SPSS20.0進(jìn)行χ2、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組降糖效果的比較 觀察組HbA1c變化值明顯大于對照組(P<0.05)；觀察組FPG變化值明顯大于對照組(P<0.05)；觀察組HbA1c達(dá)標(biāo)率明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組HbA1c、FPG變化值及HbA1c達(dá)標(biāo)率比較

2.2兩組HOMA-IR、HOMA-β比較 與治療前比較，兩組治療后HOMA-IR均顯著降低， HOMA-β均顯著增加(P<0.05，P<0.001)。治療后觀察組HOMA-IR顯著低于對照組(P<0.05)，HOMA-β高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后HOMA-IR、HOMA-β比較

2.3兩組治療前后血脂變化值比較 觀察組TG、TC、LDL-C變化值均顯著大于對照組(均P<0.001)。兩組HDL-C變化值無顯著差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組血脂變化值比較

3 討 論

胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的主要機(jī)制之一，包括肝臟、骨骼肌、脂肪細(xì)胞胰島素抵抗。脂代謝紊亂是2型糖尿病患者胰島素抵抗最常見原因。由于胰島素抵抗和脂代謝紊亂相互促進(jìn)，高脂血癥在2型糖尿病中很常見。有研究表明，在確診糖尿病之前血脂就已經(jīng)升高且及時控制體重和改善血脂水平可能逆轉(zhuǎn)新發(fā)的2型糖尿病〔13〕。脂肪一般儲存在脂肪組織，但其儲存能力有限，過量脂肪酸的攝入尤其是單不飽和脂肪酸可導(dǎo)致脂肪組織中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙，誘發(fā)胰島素抵抗〔14〕。除了導(dǎo)致胰島素抵抗，脂代謝紊亂還介導(dǎo)胰島β細(xì)胞發(fā)生凋亡。有研究顯示，糖尿病患者的脂質(zhì)生成相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增高，脂質(zhì)β氧化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)降低，導(dǎo)致脂肪異位沉積于胰島β細(xì)胞，造成脂毒性損傷，包括線粒體超載，炎癥激活，氧化應(yīng)激，導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙及凋亡，隨之血糖升高，這些變化同時存在于心肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、肝臟細(xì)胞等〔14，15〕。因此改善脂代謝可降低胰島素抵抗、減少β細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo)。Ju等〔4〕研究中，高脂飲食小鼠在應(yīng)用紫竹鹽后肝臟固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)-1c，CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)α表達(dá)量明顯降低，SREBP-1c是調(diào)控脂肪酸合成的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARc)γ和C/EBPα單獨(dú)或通過正反饋協(xié)同誘導(dǎo)許多成脂基因的轉(zhuǎn)錄，紫竹鹽降低了成脂作用的相關(guān)基因表達(dá)，從而改善了脂代謝。本研究結(jié)果顯示，紫竹鹽可能通過調(diào)節(jié)成脂基因的表達(dá)，從而改善血脂水平，減輕胰島素抵抗。

鉀、硒、鋅等礦物質(zhì)膳食補(bǔ)充劑可改善血糖水平。在一項研究中，糖尿病前期患者補(bǔ)鉀后，盡管體重增加，但能夠改善FPG水平，但其對口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)及胰島素敏感性并無顯著影響〔16〕。一項薈萃分析的結(jié)果顯示，補(bǔ)鋅降低了FPG、HbA1c和LDL-C水平，提高了HDL-C水平〔17〕。經(jīng)過煅燒的紫竹鹽較普通食鹽含有更多的鉀、鋅、硫、鎂等礦物質(zhì)〔18〕，這可能與本研究中觀察到紫竹鹽改善糖代謝水平有關(guān)。

在Nam等〔6〕研究中，經(jīng)過竹鹽處理的人髓系白血病單核細(xì)胞(THP)-1可抑制白細(xì)胞介素(IL)-32誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κΒ、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路激活及下游促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括IL-1β、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α，可能與抑制變應(yīng)性鼻炎的療效有關(guān)。Jeong等〔7〕將大鼠神經(jīng)細(xì)胞分別用竹鹽醬油、普通醬油、釀造醬油預(yù)處理后暴露于過氧化氫(H2O2)中。竹鹽醬油預(yù)處理降低H2O2誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧(ROS)水平，竹鹽醬油通過抑制氧化應(yīng)激，增強(qiáng)生存信號，抑制死亡信號，減少H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。竹鹽的抗炎、抗氧化作用可能與其中的氧化鋅納米顆粒(ZO-NP)及硫有關(guān)。竹鹽中的ZO-NP被證實(shí)是治療炎癥性疾病的潛在手段〔19〕。竹鹽中的硫可被硫細(xì)菌轉(zhuǎn)化為硫化氫(H2S)并溶于水中，H2S可改善小鼠的動脈粥樣硬化、心肌炎、氣道高反應(yīng)性或炎癥〔20，21〕。竹鹽在多種細(xì)胞及動物模型中表現(xiàn)出抗炎及抗氧化的作用，這可能同樣作用于胰島β細(xì)胞脂毒性過程中的炎癥及氧化應(yīng)激的激活，這一假設(shè)需要應(yīng)用大量的胰島β細(xì)胞或糖尿病小鼠模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。脂代謝紊亂、炎癥、氧化應(yīng)激不僅在血糖控制的機(jī)制中發(fā)揮重要作用，在其各種急、慢性并發(fā)癥的發(fā)展及預(yù)后的各個環(huán)節(jié)中占據(jù)重要地位，這意味著紫竹鹽在糖尿病血糖控制及并發(fā)癥發(fā)展中存在巨大潛力。減鹽飲食現(xiàn)已被認(rèn)為是目前改善健康結(jié)果最具成本效益的措施之一〔22〕。有研究表明，與適量鹽攝入相比，高鹽飲食是糖尿病發(fā)病及并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要風(fēng)險因子，如糖尿病周圍神經(jīng)病變〔23〕、早期腎臟損傷、終末腎病的全因死亡率增加〔24〕、非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發(fā)生風(fēng)險增加〔25〕。2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)建議每日鹽攝入量不高于6 g〔26〕，本研究中采用24 h尿鈉法估算每日攝鹽量，結(jié)果顯示患者平均攝鹽量明顯高于WHO建議的攝鹽量。目前減鹽飲食的依從性較差。

綜上，紫竹鹽作為日常食用鹽的替代品，富含豐富的礦物質(zhì)能夠改善脂代謝，發(fā)揮抗炎、抗氧化作用。本研究中將紫竹鹽應(yīng)用于2型糖尿病患者中，發(fā)現(xiàn)與普通海鹽組患者相比，紫竹鹽可提高HbA1c%達(dá)標(biāo)率，降低空腹血糖，改善胰島素抵抗，降低血脂水平，這與先前研究的結(jié)果一致。因此，在減鹽飲食依從性差的背景下，紫竹鹽作為糖尿病患者的日常食用鹽，對改善其血糖控制及并發(fā)癥發(fā)展及預(yù)后中有著巨大潛力。

本研究的局限性：為單中心研究，受試者主要來源于醫(yī)院門診，排除了不能配合隨訪的患者，在患者的選擇上存在一定偏倚；病例數(shù)偏少，隨訪時間較短，由于竹鹽和普通海鹽肉眼即可分辨，未使用盲法，有待進(jìn)一步開展大樣本雙盲或單盲的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步觀察。