劉 倩，喬 夢，毛士琦，楊 碩，劉弋維，趙 超，李雪飛，任勝祥，周彩存

1.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科，上海 200433；

2.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院肺癌免疫研究室，上海 200433

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中惡性程度最高的病理學(xué)類型，占肺癌的15%，具有惡性程度高、進(jìn)展快、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特征［1］。臨床上常采用美國退伍軍人肺癌協(xié)會分期系統(tǒng)將SCLC分為局限期小細(xì)胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer，LSSCLC）和廣泛期小細(xì)胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）。既往研究［2］顯示，60%～75%的SCLC診斷時即為ES-SCLC，ES-SCLC患者約70%存在遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移器官包括骨、腦、肝及對側(cè)肺［3］。有研究指出，肺癌發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移沒有特定規(guī)律，可能與趨化因子、細(xì)胞黏附和血管生成等因素有關(guān)［4］，肺癌患者轉(zhuǎn)移部位與患者預(yù)后相關(guān)［5］。

掌握ES-SCLC的轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，對于準(zhǔn)確分期、臨床決策及預(yù)后預(yù)測具有重要的指導(dǎo)意義。本研究回顧性分析ES-SCLC患者基線遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，并比較不同遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位和轉(zhuǎn)移器官個數(shù)對患者總生存期（overall survival，OS）及無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

根據(jù)美國退伍軍人肺癌協(xié)會分期系統(tǒng)，收集2014年5月—2019年2月于同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院住院治療的ES-SCLC患者的臨床資料，所有患者的診斷均經(jīng)過病理學(xué)及影像學(xué)檢查證實(shí)。重點(diǎn)登記患者的年齡、性別、體能狀態(tài)（performance status，PS）評分、吸煙狀況、并發(fā)癥狀況、初次診斷時轉(zhuǎn)移情況、治療情況、生存時間及狀態(tài)等相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。

1.2 治療方法

本研究入組的206例患者根據(jù)指南［6］接受標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案治療，包括以依托泊苷或伊立替康為基礎(chǔ)的化療；直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。胸部放療放射野主要為胸部原發(fā)病灶±縱隔及雙鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)，部分患者還進(jìn)行了預(yù)防性腦放療，遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移患者不同程度地接受了局部治療。

1.3 隨訪

采用電話隨訪及病案查詢收集整理數(shù)據(jù)，末次隨訪時間為2019年12月25日，本研究觀察終點(diǎn)為死亡或隨訪截止。OS定義為從確診日期開始至患者死亡或末次隨訪時間，以月為單位。PFS定義為從確診日期開始至患者發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。OS及PFS等生存分析采用Kaplan-Meier法，不同分組之間比較采用log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用GraphPad Prism 8繪制生存曲線。

2 研究結(jié)果

2.1 基線特征

本研究分析了206例ES-SCLC患者，基線臨床特征詳見表1。大部分患者為男性（187例，90.8%）、吸煙（148例，71.8%）、PS評分0～1分（203例，98.5%）、無并發(fā)癥（141例，68.4%）及TNM分期較晚的患者。按轉(zhuǎn)移個數(shù)分組發(fā)現(xiàn)，絕大部分患者（68.9%）診斷時即存在遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，其中1個遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移和大于/等于2個遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的分別有91例（44.2%）和51例（24.8%），無遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的有64例（31.1%）。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官包括：腦轉(zhuǎn)移49例（23.8%），骨轉(zhuǎn)移59例（28.6%），肝轉(zhuǎn)移31例（15.0%），對側(cè)肺轉(zhuǎn)移24例（11.7%），其他器官轉(zhuǎn)移（包括腎上腺、胸膜、心包、皮下、腎臟、膀胱、胰腺等）51例（24.8%）。206例患者中，198例接受依托泊苷聯(lián)合鉑類藥物化療，3例接受依托泊苷單藥化療，5例接受伊立替康聯(lián)合鉑類藥物化療。比較依托泊苷聯(lián)合順鉑（95例）與卡鉑（103例）方案療效是否有差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者療效相當(dāng)，客觀緩解率分別為69.4%和68.9%，疾病控制率分別為90.6%和89.3%。206例患者中接受胸部放療的患者共77例，接受胸部放療的患者生存期較未接受胸部放療患者延長，但比較基線有無胸部放療患者基本特征發(fā)現(xiàn)，接受胸部放療患者年齡相對偏?。≒=0.043），轉(zhuǎn)移個數(shù)更少（P=0.018），所以胸部放療對預(yù)后的影響可能存在偏倚。

2.2 OS分析

全組206例患者中位OS為14.40個月，無遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移組患者中位OS明顯長于1個遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移組及大于/等于2個器官轉(zhuǎn)移組（20.13個月vs14.33個月vs11.70個月，P=0.007 9）。不同器官轉(zhuǎn)移OS也不同，腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、對側(cè)肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及其他器官轉(zhuǎn)移組的中位OS分別為14.83、11.70、14.47、11.10及12.47個月（P=0.031 1），骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及其他器官轉(zhuǎn)移患者預(yù)后比腦轉(zhuǎn)移與對側(cè)肺轉(zhuǎn)移差。有無肝轉(zhuǎn)移（11.10個月vs14.67個月，P=0.001 5）及有無骨轉(zhuǎn)移（11.70個月vs14.83個月，P=0.028 3）中位OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而有無腦轉(zhuǎn)移（14.83個月vs13.83個月，P=0.496 5）及有無對側(cè)肺轉(zhuǎn)移（14.40個月vs13.90個月，P=0.515 5）中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

2.3 PFS分析

全組206例患者中位PFS為5.2個月，無遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移組患者中位PFS長于1個遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移組及大于等于2個器官轉(zhuǎn)移組（6.27個月vs5.37個月vs4.43個月，P=0.027 0）。不同器官轉(zhuǎn)移PFS也不同，腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、對側(cè)肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及其他器官轉(zhuǎn)移組的中位PFS分別為5.07、4.07、7.10、3.87及4.80個月（P=0.033 6），骨轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后比腦轉(zhuǎn)移、對側(cè)肺轉(zhuǎn)移及其他器官轉(zhuǎn)移差。有無肝轉(zhuǎn)移比較（3.87個月vs5.50個月，P=0.005 6）及有無骨轉(zhuǎn)移（4.07個月vs6.17個月，P=0.000 3）中位PFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而有無腦轉(zhuǎn)移（5.07個月vs5.43個月，P=0.697 5）及有無對側(cè)肺轉(zhuǎn)移（7.10個月vs5.07個月，P=0.433 2）中位PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

表1 入組患者基線臨床特征Tab.1 Baseline clinical characteristics of included patients

圖1 全組206例患者的OS分析Fig.1 OS analysis of 206 patients

圖2 全組206例患者的PFS分析Fig.2 PFS analysis of 206 patients

3 討 論

SCLC是肺癌中惡性程度最高、最容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的病理學(xué)類型，約占肺癌發(fā)生率的15%，約70%的SCLC患者診斷時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，LSSCLC患者5年生存率在10%左右，而ES-SCLC患者5年生存率不到1%［1］。ES-SCLC患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的模式包括單病灶、單器官、多病灶和多器官等，不同的轉(zhuǎn)移部位預(yù)后生存存在差異［7-8］。本研究回顧性分析了不同轉(zhuǎn)移器官及轉(zhuǎn)移器官個數(shù)對ES-SCLC患者預(yù)后生存及化療效果的影響，結(jié)果顯示，基線轉(zhuǎn)移器官越多，預(yù)后越差。診斷初期伴有骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較無骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移差，而有無腦轉(zhuǎn)移及對側(cè)肺轉(zhuǎn)移對患者預(yù)后生存未見明顯影響。對于不同遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移與肝轉(zhuǎn)移預(yù)后比腦轉(zhuǎn)移和對側(cè)肺轉(zhuǎn)移差。與此同時本研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移器官個數(shù)越多，化療效果越差，肝轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移化療效果較無肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移患者更差。

腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位經(jīng)淋巴管、血管或體腔等途徑，轉(zhuǎn)移到其他部位繼續(xù)生長。主要涉及發(fā)病部位腫瘤細(xì)胞相互解離、腫瘤血管形成、細(xì)胞外基質(zhì)和血管基底膜的降解、腫瘤細(xì)胞遷移進(jìn)入血管或淋巴管、腫瘤隨血液循環(huán)種植在靶器官等過程［9-10］。肺癌較常見的轉(zhuǎn)移部位包括腦、骨、肝、肺［11］。本研究中，ES-SCLC患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較常見的器官有骨轉(zhuǎn)移（28.6%）、腦轉(zhuǎn)移（23.8%）、肝轉(zhuǎn)移（15.0%）及對側(cè)肺轉(zhuǎn)移（11.7%），與多數(shù)既往研究報(bào)道［3，11］基本一致。本研究無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中位OS達(dá)到20.13個月，明顯高于有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移患者（單器官轉(zhuǎn)移為14.33個月，多器官轉(zhuǎn)移為11.70個月），與Nakazawa等［3］的研究結(jié)果一致。多器官轉(zhuǎn)移患者預(yù)后相對較差的原因可能是腫瘤負(fù)荷高于單器官轉(zhuǎn)移，且并發(fā)癥相對較多，化療效果較差，中位PFS較短，從而影響OS。

除了轉(zhuǎn)移器官個數(shù)與患者預(yù)后生存及化療效果相關(guān)外，不同的器官轉(zhuǎn)移對患者預(yù)后及療效的影響也有不同。本研究發(fā)現(xiàn)，所有發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的患者中，肝轉(zhuǎn)移預(yù)后及療效最差，與無肝轉(zhuǎn)移的患者比較，肝轉(zhuǎn)移患者中位OS減少了3.57個月（P=0.001 5），這與羅婧等［12］的研究結(jié)果類似，雖然兩項(xiàng)研究納入人群及分析方式略有不同，但是得出的結(jié)果均是肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差。肝轉(zhuǎn)移預(yù)后差的一個可能原因是肝臟是人體雙重血運(yùn)的器官，當(dāng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，極易發(fā)生血行播散繼而出現(xiàn)其他器官的轉(zhuǎn)移，促使患者臨床癥狀逐漸加重，病情迅速惡化，PS評分變差［13］。第二個原因在于肝臟是人體最大的解毒和代謝器官，一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，肝功能可能受損，進(jìn)而影響患者后續(xù)的治療［14-15］，這也與本研究發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移患者化療效果差，肝轉(zhuǎn)移組中位PFS與無肝轉(zhuǎn)移組相比減少了1.63個月（P=0.005 6）相符。

另外一個與患者預(yù)后顯著相關(guān)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官是骨。既往研究［16］報(bào)道，骨轉(zhuǎn)移在ES-SCLC患者中的發(fā)生率為30%～40%，大部分為脊柱轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移個數(shù)越多，預(yù)后越差，中位OS為10.4個月。本研究的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率是28.6%，要更低一些，可能與本研究只統(tǒng)計(jì)了基線骨轉(zhuǎn)移患者而在治療過程中發(fā)生的骨轉(zhuǎn)移未予統(tǒng)計(jì)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移患者中位OS低于無骨轉(zhuǎn)移患者（11.70個月vs14.83個月，P=0.028 3），這一結(jié)果與之前的研究［17］一致。其生存時間受多種因素的影響，骨轉(zhuǎn)移與骨骼相關(guān)事件增加有關(guān)，包括骨痛、高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫癥等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，使療效變差，生存期縮短。Charpidou等［17］對363例患者的研究顯示，無骨轉(zhuǎn)移患者比骨轉(zhuǎn)移患者的OS長（HR=0.76，P=0.024）。SCLC通常伴有激素分泌異常，內(nèi)源性皮質(zhì)醇過量可以導(dǎo)致骨脫礦和椎體骨折［18-19］，促使骨轉(zhuǎn)移，合并病理性骨折患者的OS更差。

本研究基線腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率是23.8%，基線有無腦轉(zhuǎn)移患者中位生存時間未見明顯差異。Karim等［20］研究報(bào)道，10%～14%的SCLC患者初診時即有腦轉(zhuǎn)移，而我們的基線腦轉(zhuǎn)移患者比例偏高，可能與目前檢查技術(shù)提高使檢出率增高有關(guān)。ES-SCLC基線腦轉(zhuǎn)移患者均不同程度地采用腦放療，而無腦轉(zhuǎn)移的患者也會采用預(yù)防性腦放療。一旦發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，也會接受包括全腦放療、調(diào)強(qiáng)放療及立體定向放療在內(nèi)的姑息或根治性放療。既往研究［21］報(bào)道，各種方式的全腦或局部腦放療均可延長腦轉(zhuǎn)移患者的OS，治療手段多元化也可在一定程度上延長患者生存期，所以基線有無腦轉(zhuǎn)移對患者OS無明顯影響。本研究發(fā)現(xiàn)，對側(cè)肺轉(zhuǎn)移患者的中位OS為14.5個月，有無對側(cè)肺轉(zhuǎn)移患者中位OS及PFS也未見明顯差異，可能與人的呼吸儲備功能及胸部放療有關(guān)［22］。

本研究存在以下不足。首先，由于本研究是回顧性研究，可能存在難以避免的偏倚，如化療方案及周期數(shù)不同、檢查手段不一致、患者基礎(chǔ)疾病不同等因素均會對本研究結(jié)果造成影響。其次，對于同一個器官轉(zhuǎn)移的患者，是單發(fā)轉(zhuǎn)移灶還是多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，病灶個數(shù)未明確記錄，可能會影響預(yù)后判斷。再者，本研究僅分析了基線器官轉(zhuǎn)移情況與患者OS的關(guān)系，而SCLC患者治療過程中出現(xiàn)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移也可能影響患者的生存。此外，最新研究［23］顯示，化療聯(lián)合抗程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）免疫治療已經(jīng)成為新的廣泛期SCLC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，本研究結(jié)果能否在免疫治療時代同樣適用，還需要更多的研究。

綜上，ES-SCLC患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與預(yù)后有關(guān)，且不同轉(zhuǎn)移部位及不同轉(zhuǎn)移器官個數(shù)預(yù)后存在顯著差異。對于確診ES-SCLC的患者，應(yīng)盡早進(jìn)行全身情況評估，明確分期，有利于更準(zhǔn)確地判斷其預(yù)后。