馮小雙，周昌明，莫 淼，袁 晶，沈 潔，王澤洲，張志紅，秦一雨，吳 炅，鄭 瑩，郭小毛

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預防部，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

2.上海眾訪信息技術有限公司，上海 200092；

3.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

4.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤放療科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

中國惡性腫瘤總體發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，且總體癌癥生存率低于歐美發(fā)達國家［1］。統(tǒng)計顯示，2018年中國惡性腫瘤5年現(xiàn)患率為550.1/100 000，癌癥患者達782.8萬例［2］，已成為嚴重威脅中國居民健康的重大公共衛(wèi)生問題。

惡性腫瘤患者90%的死亡原因為發(fā)生遠處轉移［3］。研究惡性腫瘤轉移模式可以為臨床診療方案的制訂、社會對癌癥患者的公共服務管理以及惡性腫瘤相關政策資源的配置等提供證據(jù)支持。生物學層面已深入研究了癌細胞轉移的機制與路徑［4-5］，如持續(xù)百余年的“種子與土壤”假說［6］和近年來提出的缺氧導致腫瘤高轉移能力假設等［7］。然而，流行病學層面尚缺少對癌癥轉移模式的全面報告，現(xiàn)有證據(jù)一方面來源于基于醫(yī)院的小規(guī)模描述［8］，另一方面來源于可以與醫(yī)院診療系統(tǒng)對接的腫瘤登記系統(tǒng)，如瑞典腫瘤登記庫和美國監(jiān)測、流行病學和最終結果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫。近年來，研究者們基于兩個數(shù)據(jù)庫探索了肺癌、乳腺癌、結直腸癌等多種癌癥的轉移部位分布及生存比較等［9-14］。

目前未見針對中國人群的大規(guī)模惡性腫瘤轉移流行病學研究報道，歸咎于以人群為基礎的腫瘤登記體系與以醫(yī)院為基礎的診療體系相互割裂，難以記錄詳細的轉移信息。以醫(yī)院為基礎的腫瘤登記可以很好地彌補人群登記的缺陷。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院是一所集醫(yī)療、教學、科研、預防為一體的三級甲等腫瘤專科醫(yī)院，是上海地區(qū)腫瘤登記的發(fā)源地［15］，構建了全國領先的以醫(yī)院為基礎的腫瘤登記系統(tǒng)。該系統(tǒng)目標對象是住院治療的全體惡性腫瘤患者，通過診療病史隨訪、電話隨訪和死因數(shù)據(jù)庫匹配的主動隨訪和被動隨訪相結合的方式，對復發(fā)、轉移、生存進行全面隨訪，相較于以人群為基礎的腫瘤登記體系，信息資料更廣泛、詳細及可靠。截至目前，該腫瘤登記系統(tǒng)已累積了2008—2017年就診的20余萬例惡性腫瘤患者的較為完整的臨床和隨訪數(shù)據(jù)［16］。

本研究依托復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院2008—2017年就診的惡性腫瘤患者的臨床及隨訪數(shù)據(jù)，將其中發(fā)生轉移的惡性腫瘤患者納入本研究，系統(tǒng)分析報告總體及主要癌種的轉移部位和轉移后生存狀況分布，旨在從真實世界惡性腫瘤患者生存數(shù)據(jù)角度出發(fā)，為中國惡性腫瘤的綜合防控提供科依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

研究對象納入流程見圖1，基于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院2008—2017年住院就診的惡性腫瘤患者，納入初診已發(fā)生或隨訪過程中發(fā)生轉移的惡性腫瘤患者。共計20 067例患者納入本研究。

1.2 隨訪

患者出院滿1年后進行首次隨訪，其中肺癌、食管癌、肝癌、膽囊癌和胰腺癌患者的隨訪周期為半年，其余癌種的隨訪周期為1年，直至死亡發(fā)生終止隨訪。隨訪是通過主動隨訪和被動隨訪相結合來完成的，共3種手段：①病史隨訪，通過查詢患者在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的診療信息，識別患者的復發(fā)、轉移、第二原發(fā)、死亡事件，最新診療記錄日期為末次隨訪日期；② 電話隨訪，在隨訪計劃規(guī)定的時間段內，患者如沒有就診記錄，則由專職隨訪人員電話聯(lián)系患者或家屬，詢問并記錄相關隨訪信息；③死因數(shù)據(jù)鏈接，與各省級疾病預防控制中心的腫瘤登記系統(tǒng)和死因登記系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)鏈接和匹配，獲得患者死亡信息。本研究隨訪統(tǒng)計時間截至2020年11月1日。詳細的隨訪計劃見本團隊前期文章［16］。

1.3 自變量分類和結局變量定義

研究對象的基本信息包括性別、年齡、腫瘤類別、首次治療時間；轉移信息為轉移部位，轉移部位分布分析中，將轉移部位分為單一部位轉移、多發(fā)轉移，再按轉移部位細分為肝轉移（單純肝轉移、肝臟合并其他部位轉移）、肺轉移（單純肺轉移、肺合并其他部位轉移）、骨轉移（單純骨轉移、骨合并其他部位轉移）和腦轉移（單純腦轉移、腦合并其他部位轉移）。結局相關信息包括是否死亡、死亡時間及末次隨訪時間。

圖1 研究對象納入流程圖Fig.1 Flowchart of patients’ recruitment

1.4 統(tǒng)計學處理

依據(jù)ICD-10編碼對惡性腫瘤患者進行分類，具體編碼為：頭、頸部腫瘤C00～C10、C12～C14，鼻咽癌C11，食管癌C15，胃癌C16，小腸癌C17，結直腸癌C18～C21，肝癌C22，膽囊癌C23～C24，胰腺癌C25（除外C25.4），胰腺神經內分泌腫瘤C25.4，肺癌C34，骨和軟組織腫瘤C40～C42、C45～C49，惡性黑色素瘤C43～C44，乳腺癌C50，宮頸癌C53，宮體癌C54～C55，卵巢癌C56，前列腺癌C61，腎癌C64，膀胱癌C67，中樞神經系統(tǒng)腫瘤C70～C72，甲狀腺癌C73，淋巴瘤C81～C85、C96，其他。

研究中計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。檢驗水準采用雙側α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。生存分析終點事件為全死因死亡，若在末次隨訪時未發(fā)生終點事件或未知終點事件，則在末次隨訪時間點按刪失數(shù)據(jù)處理，生存時間定義為首次轉移日期到死亡或刪失的日期。統(tǒng)計指標采用觀察生存率，即總生存（overall survival，OS）率。應用Kaplan-Meier法估計各癌種的1、3和5年OS及其95% CI。

2 結果

納入本研究的20 067例發(fā)生惡性腫瘤轉移的患者中，9 595例為入院時即已發(fā)生轉移，10 472例為入院治療后在隨訪過程中發(fā)生轉移。納入患者首次治療時平均年齡為（56.0±12.1）歲，男性比例為53.93%，癌種構成前10位分別為肺癌（18.34%）、結直腸癌（16.66%）、乳腺癌（12.20%）、胰腺癌（9.36%）、胃癌（9.26%）、食管癌（6.15%）、鼻咽癌（3.65%）、前列腺癌（3.23%）、宮頸癌（3.07%）和卵巢癌（2.95%）（表1）。研究隨訪中位時間為46.7個月，隨訪期間全死因死亡13 170例。

表1 2008—2017年初診發(fā)生轉移癌癥患者基本信息Tab.1 Baseline characteristics of cancer patients in this study from 2008 to 2017

在20 067例發(fā)生惡性腫瘤轉移的患者中，12 050例（60.05%）為單一部位轉移，8 017例（39.95%）為多發(fā)轉移，發(fā)生肝轉移患者比例為33.82%（單純肝轉移：19.20%，肝臟合并其他部位轉移：14.62%）；肺轉移患者比例為26.25%（單純肺轉移：11.74%，肺合并其他部位轉移：14.51%）；骨轉移患者比例為26.22%（單純骨轉移：11.92%，骨合并其他部位轉移：14.30%）；腦轉移患者比例為9.22%（單純腦轉移：4.04%，腦合并其他部位轉移：5.18%）。肺癌患者發(fā)生腦轉移的比例在所有癌種中最高，為31.14%；結直腸癌和胰腺癌患者較易發(fā)生肝轉移，在所有可轉移部位中分別占57.55%和77.85%；乳腺癌和前列腺癌患者較易發(fā)生骨轉移，在所有可轉移部位中分別占52.49%和83.20%；其他單癌種患者的轉移部位分布情況詳見表2。

表2 總體及單癌種患者的轉移部位分布Tab.2 Distribution of metastases in overall and site-specific cancers

分性別來看，男女惡性腫瘤患者總體轉移部位分布不同，總體惡性腫瘤患者中，男性肝轉移占所有可轉移部位的百分比高于女性（35.46%vs31.89%，P＜0.001），但是轉移至肺、骨和腦的比例低于女性（24.96%vs27.76%，25.26%vs27.34%，8.34%vs10.25%，P＜0.001）。單癌種分析顯示，結直腸癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌的肝轉移比例男性高于女性（P＜0.001，P＜0.001，P＜0.05，P＜0.01）；肺轉移在胰腺癌和鼻咽癌患者轉移部位中的占比男性低于女性（P＜0.0 5，P＜0.05），在胃癌和食管癌患者中男性則高于女性（P＜0.05，P＜0.01）；骨轉移在肺癌和食管癌患者轉移部位中的占比男性低于女性（P＜0.01）；腦轉移在肺癌患者轉移部位中的占比男性低于女性（P＜0.01，圖2）。

圖2 總體及單癌種患者分性別的轉移部位分布Fig.2 Distribution of metastases in overall and site-specific cancers by gender

發(fā)生轉移后，總體惡性腫瘤的1、3和5年OS率分別為65.59%（95% CI:64.90%～66.27%）、33.42%（95% CI:32.69%～34.16%）和21.12%（95% CI:20.39%～21.84%）。單癌種中，前列腺癌發(fā)生轉移后的生存率最高，1、3和5年OS率分別為91.23%（95% CI:88.99%～93.46%）、72.19%（95% CI:68.37%～76.01%）和54.92%（95% CI:49.48%～60.36%）；胰腺癌最低，分別為28.65%（95% CI:26.48%～30.82%）、4.84%（95% CI:3.71%～5.96%）和1.88%（95%CI:0.98%～2.79%）。其他單癌種患者發(fā)生轉移后的1、3和5年OS率見表3。

表3 總體及單癌種患者發(fā)生轉移后的觀察生存率Tab.3 Overall survival rates of overall and site-specific cancer patients after metastasis

3 討 論

本研究基于中國最大規(guī)模的單中心惡性腫瘤患者長期隨訪數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)分析了惡性腫瘤患者發(fā)生肝、肺、骨和腦轉移的總體分布及性別異質性，并報告了總體惡性腫瘤及各單癌種發(fā)生轉移后的1、3和5年OS率，為了解中國惡性腫瘤轉移模式提供了重要依據(jù)，也為轉移后惡性腫瘤患者的治療方案和生存管理提供了真實世界的數(shù)據(jù)支持。

截至目前，世界范圍內有三項研究探討了總體惡性腫瘤及單癌種的轉移模式。Hess等［8］基于美國MD安德森癌癥中心的4 399例發(fā)生轉移的惡性腫瘤患者，系統(tǒng)探索了11種惡性腫瘤在15個轉移部位中的分布，發(fā)現(xiàn)卵巢癌最易轉移至腹腔（91%），前列腺癌最易轉移至骨（90%），胰腺癌最易轉移至肝臟（85%）。之后Budczies等［17］基于1 008例來自德國的癌癥患者，對16種惡性腫瘤在20個可轉移部位中的轉移分布也進行了細致全面的分析。Chen等［18］基于全美醫(yī)院網絡，收集了2 265 167例惡性腫瘤患者的轉移信息，系統(tǒng)分析了43種惡性腫瘤在27個可轉移部位中的動態(tài)轉移傾向，如前列腺癌最易發(fā)生骨轉移，且轉移在前列腺癌確診之后的40個月發(fā)生的風險最高，但結直腸癌的肝轉移在原發(fā)部位確診之后的0～40個月發(fā)生的風險大致相同。本研究則聚焦于肝臟、肺、骨和腦4個較常見的轉移部位進行分析，分析結果與上述三項研究相近。

本研究結果顯示不同性別的惡性腫瘤患者在轉移部位分布上存在差異，男性轉移至肝臟的比例高于女性，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中尤為明顯。造成這一差異的原因一方面可能是男女本身的生理差異，另一方面可能與不良生活方式的暴露率有關，如中國男性吸煙率和飲酒率遠高于女性［19-20］，高脂飲食攝入量也高于女性［21］。

本研究的研究對象中48%為就診時即已發(fā)現(xiàn)轉移的惡性腫瘤患者，即初始Ⅳ期患者，52%為治療后隨訪過程中發(fā)生轉移的惡性腫瘤患者，即由初始Ⅰ～Ⅲ期發(fā)展至Ⅳ期的患者，最大化地利用了醫(yī)院來源的患者信息，并且特異性地回答了發(fā)生轉移后生存狀況如何的問題。胰腺癌、胃癌和食管癌發(fā)生轉移后的生存率較差，胰腺癌和胃癌的5年OS率不足10%，食管癌則低于20%；其他惡性腫瘤患者發(fā)生轉移后的1年OS率可達60%，3年OS率在30%以上，5年OS率約20%。未來結合臨床治療方案進一步分析，將為診療策略的制訂和晚期惡性腫瘤患者生存率的提高提供全面的科學依據(jù)。

本研究與以人群為基礎的腫瘤登記報告的Ⅳ期惡性腫瘤患者觀察生存率不宜直接比較。首先，研究對象構成不同，本研究納入對象超過50%以上為非初診Ⅳ期惡性腫瘤患者，其轉移后的治療與初診Ⅳ期患者的治療敏感性不同；其次，本研究中的腫瘤登記系統(tǒng)所依托的醫(yī)院為區(qū)域性知名腫瘤中心，惡性腫瘤診療水平較高，近期生存率遠高于同地區(qū)腫瘤登記數(shù)據(jù)，如上海市戶籍人口的Ⅳ期肺癌1、3和5年OS率分別為34.00%、9.82%和5.27%，遠低于本研究［22］。

本研究存在一定的局限性。首先，研究對象來源于單中心，且受中心優(yōu)勢學科的影響，乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌和卵巢癌等部分癌種患者比例較大，人群代表性不足；其次，轉移信息的獲取依賴復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院患者復診記錄，對于后續(xù)復診不在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的患者，通過電話隨訪和死亡信息鏈接，無法獲取完整的轉移發(fā)生的信息，對轉移的發(fā)生率可能有所低估（10 472/135 666）；此外，隨訪時間仍需延長，本研究中轉移后的中位隨訪時間為46.7個月，對5年OS率的估計可能存在偏倚。鑒于中國惡性腫瘤患者轉移特征的研究較少，本研究結果無疑是具有重要價值的。首先，基于完善的死亡事件隨訪機制，通過醫(yī)院診療系統(tǒng)、電話隨訪和死因監(jiān)測系統(tǒng)三種方式結合，隨訪資料收集的完整性和準確性較高；其次，樣本量巨大，是目前國內首個也是最大規(guī)模的惡性腫瘤轉移研究，未來本團隊將對轉移部位進行更全面的分類，如遠處淋巴結轉移、腹膜轉移等，結合轉移時間構建動態(tài)轉移發(fā)生監(jiān)測網絡，一方面探究轉移發(fā)生的影響因素，另一方面探索轉移發(fā)生后影響生存的危險因素，實現(xiàn)對惡性腫瘤患者關鍵事件的全周期監(jiān)測與研究，為提高惡性腫瘤患者生存質量和延長惡性腫瘤患者生存期提供科學依據(jù)。