章 藝 蔣 文 趙 雪 李鵬飛 趙文靜

膿毒癥(sepsis)為機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能損害的臨床綜合征，嚴(yán)重膿毒癥患者常發(fā)展為膿毒癥休克[1]。由于人口老齡化和合并癥患者比例的增加，盡管醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，但膿毒癥休克患者發(fā)生率逐年升高。在膿毒癥休克的各種并發(fā)癥中，急性腎損傷是最常見的并發(fā)癥之一。研究表明，急性腎損傷的發(fā)生與膿毒癥休克較高的病死率密切相關(guān)[2，3]。因此，如何有效維持并保護(hù)腎功能對(duì)于改善膿毒癥休克患者的生存和預(yù)后具有重要的臨床意義和社會(huì)價(jià)值。尼可地爾(nicorandil)作為ATP敏感度鉀離子通道開放劑(ATP-sensitive potassium channel，KATP)和一氧化氮供體，靜脈注射尼可地爾在改善心肌缺血缺氧、減輕心肌細(xì)胞損傷方面已得到臨床廣泛的認(rèn)同及應(yīng)用[4]。越來越多的研究表明尼可地爾具有保護(hù)線粒體、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡、保護(hù)腎血管內(nèi)皮細(xì)胞等生物學(xué)作用，對(duì)于減輕急性腎損傷具有一定的作用[5～8]。本研究探討了尼可地爾對(duì)膿毒癥休克早期患者的腎臟功能及預(yù)后的影響，以期為臨床用藥提供參考。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：選取徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2019年5月～2020年3月重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)收治的膿毒癥休克早期患者160例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲，性別不限；參照2016年Sepsis 3.0的定義和2016年拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南診斷為早期(≤24h)膿毒癥休克。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入ICU治療前存在慢性腎臟??；②腎切除術(shù)后及腎移植術(shù)后患者；③男性基線血清肌酐>133μmol/L，女性肌酐>97μmol/L的患者；④入ICU治療前應(yīng)用血液凈化治療史；⑤孕婦、哺乳期女性、惡性腫瘤患者及3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑治療患者。采用數(shù)字表法按1∶1比例隨機(jī)分為尼可地爾組(N組)和對(duì)照組(C組)，每組80例。

2.方法：所有納入研究的160例患者根據(jù)2018年拯救膿毒癥國(guó)際治療指南給予所有入選患者規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)抗膿毒癥治療，維持循環(huán)、呼吸功能穩(wěn)定，必要時(shí)應(yīng)用血管活性藥物，機(jī)械通氣采用肺保護(hù)性通氣策略。予以相同的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物，使 ICU的躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜評(píng)分(RASS)在-2 ～ +1 分之間。N組在C組的治療基礎(chǔ)上給以尼可地爾(北京四環(huán)科寶制藥有限公司，12毫克/支，批號(hào)：H20120069)，配制方法：12mg注射用尼可地爾加入50ml 0.9%氯化鈉溶液中，以0.05～ 0.10mg/(kg·h)的速率靜脈泵入，每12h 1次，持續(xù)治療7天。

3.觀察指標(biāo)：①記錄患者入 ICU 時(shí)基線資料并進(jìn)行比較；②入組后分別于治療前后采集靜脈血樣標(biāo)本，監(jiān)測(cè)血清胱抑素C(CysC)、β2微球蛋白(β2-MG)、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、白蛋白(Alb)等水平；③比較兩組患者治療7天內(nèi)腎臟替代治療(renal replacement therapy,RRT)使用率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU的住院時(shí)間、總住院時(shí)間和28天病死率。

結(jié) 果

1.一般資料比較：兩組患者人口學(xué)、原發(fā)感染部位、實(shí)驗(yàn)室檢查、SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.血清腎功能指標(biāo)比較：治療前兩組CysC、β2-MG、SCr、BUN、UA、Alb水平相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組患者治療后CysC、β2-MG、SCr、BUN、UA、Alb均明顯升高(P<0.05)。兩組之間比較，在治療后N組CysC、β2-MG、SCr、BUN、UA水平明顯低于C組(P<0.05)，血清Alb水平高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血清腎功能指標(biāo)比較

3.預(yù)后指標(biāo)比較：與C組比較，N組患者7天內(nèi)RRT使用率、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間明顯降低(P<0.05)，但兩組患者總住院時(shí)間、28天病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 兩組患者預(yù)后指標(biāo)的比較

4.預(yù)后危險(xiǎn)因素分析：根據(jù)28天結(jié)局，將患者分為死亡組(55例)和存活組(109例)，對(duì)患者入ICU時(shí)基線資料及入ICU時(shí)首個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)如CysC、β2-MG、SCr、BUN、UA、Alb、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清總膽紅素(TBil)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)等進(jìn)行單因素方差分析，結(jié)果顯示影響患者預(yù)后的因素有 WBC、PCT、Lac、CysC、APACHEⅡ評(píng)分、CRP；對(duì)上述影響因素進(jìn)一步行Logistic回歸分析顯示，PCT、Lac、CysC、APACHEⅡ評(píng)分為影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，詳見表4。

表4 膿毒癥休克早期患者預(yù)后影響因素的Logistic 回歸分析結(jié)果

討 論

膿毒癥休克是膿毒癥進(jìn)展為多器官衰竭的關(guān)鍵步驟，腎臟是膿毒癥器官衰竭病理生理過程的重要靶器官。既往研究表明，在合并腎損傷時(shí)膿毒癥患者的病死率會(huì)大幅上升[3]。許多不同類型的機(jī)制共同參與膿毒癥急性腎損傷的發(fā)生，腎缺血再灌注損傷、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷、微循環(huán)功能障礙等都參與了這一過程[9，10]。如何早期診斷膿毒癥腎損傷，并積極有效治療，是改善患者臨床預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。

近年來, 尼可地爾在器官功能保護(hù)方面得到了廣泛關(guān)注，如預(yù)防腦梗死，縮小心肌梗死面積，緩解慢性氣道炎癥，減輕肝臟纖維化，抗關(guān)節(jié)炎等[11～13]。其腎臟保護(hù)作用也已在多個(gè)模型中被報(bào)道，如缺血再灌注腎臟、糖尿病腎病、造影劑腎病及急慢性腎小球腎炎等[5～8]。

本研究中兩組患者的治療前的腎功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后兩組患者 CysC、β2-MG、SCr、BUN、UA血清濃度均升高，這與王醒等[14]的研究結(jié)果類似，提示膿毒癥休克在疾病早期發(fā)生、發(fā)展過程中，會(huì)引起腎臟不同程度的損傷，而完善腎功能保護(hù)對(duì)于膿毒癥休克患者的救治十分重要。在經(jīng)過7天的治療后，與傳統(tǒng)治療對(duì)照組比較，尼可地爾組檢測(cè)到的腎損傷標(biāo)志物水平改善明顯，尼可地爾組在治療后 CysC、β2-MG、SCr、BUN、UA水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，血清Alb水平高于對(duì)照組(P<0.05)，表明治療后尼可地爾減輕了膿毒癥休克早期患者腎臟損傷程度，能起到一定的腎保護(hù)的作用。此外，經(jīng)大量動(dòng)物與臨床研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾的腎臟保護(hù)可能機(jī)制如下:①作用于腎臟血管平滑肌的KATP通道，擴(kuò)張腎臟血管，改善血流灌注；②作用于線粒體的KATP通道，保護(hù)和恢復(fù)線粒體生物能量功能，從而促進(jìn)組織與細(xì)胞缺血預(yù)適應(yīng)，減輕缺血再灌注損傷；③發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激和抗凋亡作用，保護(hù)腎臟細(xì)胞；④促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)增加，改善腎血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[5～8]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，尼可地爾輸注減少了治療期間機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間，節(jié)省了患者的住院花費(fèi)。但兩組患者總住院時(shí)間及28天病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮原因可能與納入患者病情較重及隨訪時(shí)間短有關(guān)，后續(xù)仍需大樣本研究驗(yàn)證，但與對(duì)照組比較，尼可地爾治療組患者腎功能改善明顯且28天病死率有所下降，患者的生活質(zhì)量提高。

既往研究表明，影響膿毒癥休克預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素可能與年齡、BMI、WBC、血清Alb、炎性因子、Lac、腎功能不全等有關(guān)[15]。與以往研究一致，本研究中納入膿毒癥休克早期患者為研究人群，經(jīng)過28天結(jié)局的Logistic多因素分析表明，PCT、Lac、CysC、APACHEⅡ評(píng)分為影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。危重病患者病情變化迅速，波動(dòng)幅度較大，結(jié)合以上檢測(cè)資料可能更有利于臨床醫(yī)生對(duì)病情的判斷和評(píng)估。

本研究存在一定的局限性，本研究為單中心的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，研究結(jié)果不具有普適性，需要多中心、大樣本的研究來進(jìn)一步探討; 尼可地爾對(duì)于腎臟功能保護(hù)作用機(jī)制有多種因素，由于其本身通過改善心臟功能可以進(jìn)行腎臟保護(hù)，具體的保護(hù)機(jī)制需要開展進(jìn)一步研究予以論證。

綜上所述，尼可地爾能顯著降低膿毒癥休克早期患者血清腎損傷標(biāo)志物水平，對(duì)患者腎臟功能具有一定的保護(hù)作用，穩(wěn)定病情，縮短機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 住院時(shí)間，可作為此類患者的用藥參考，但其對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響仍有待于進(jìn)一步研究。