屠呦呦正在進(jìn)行科學(xué)實(shí)驗(yàn)。圖片|科技日?qǐng)?bào)

青蒿素，并非廣為人知。但隨著瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院在2015年10月5日宣布，將當(dāng)年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予中國藥學(xué)家屠呦呦與另外兩名海外科學(xué)家后，迅速成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。屠呦呦多年從事中藥和中西藥結(jié)合研究，突出貢獻(xiàn)是創(chuàng)制新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素。這是中國生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級(jí)最高級(jí)大獎(jiǎng)。

那么，屠呦呦創(chuàng)制的新型抗瘧藥“青蒿素”和“雙氫青蒿素”到底是什么呢？

只有黃花蒿含有抗瘧青蒿素

瘧疾是危害人類最大的疾病之一，在今天的中國已經(jīng)基本絕跡了。多數(shù)人對(duì)它的認(rèn)知來自反映戰(zhàn)爭年代或者更久遠(yuǎn)年代的影視劇或文學(xué)作品：它又稱為“打擺子”，發(fā)起病來一時(shí)高燒焚身，一時(shí)如墜冰窟，顫抖不止……

人類對(duì)付瘧疾的最有力的藥物均源于兩種植物提取物，一是法國科學(xué)家19世紀(jì)初從植物金雞納樹皮上提取出的奎寧，二是我國科學(xué)家于20世紀(jì)70年代從青蒿中提取的青蒿素。2001年，世界衛(wèi)生組織（世衛(wèi)組織）向惡性瘧疾流行的所有國家推薦以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法。

屠呦呦教授能夠成功提取青蒿素，得益于古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的啟迪。中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研究員、博士生導(dǎo)師郝近大教授說：“成書于西漢末年至東漢初年的《神農(nóng)本草經(jīng)》，被公認(rèn)為后世一切本草書的源頭和基礎(chǔ)，其中已經(jīng)記載了‘青蒿之名。不過，明確記載了青蒿抗瘧功能的醫(yī)書，最早還是見于晉代葛洪所著的《肘后備急方》?！庇行騽⌒缘氖牵崛】汞懬噍锼氐脑参锸侵参飳W(xué)上的黃花蒿，而非人們常言的青蒿。常被醫(yī)書記載的青蒿，其實(shí)并不含有青蒿素。只不過古代醫(yī)書的編著者，限于當(dāng)時(shí)的考證條件，很多時(shí)候無法給出可靠的分類和命名，最終造成了植物名稱和藥物名稱并不統(tǒng)一的現(xiàn)象。

“《肘后備急方》是醫(yī)學(xué)方書，其中列舉了各類成方，但對(duì)于成方的功效并沒有具體記載。相比而言，詳細(xì)而明確地記載了青蒿藥用價(jià)值的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)是李時(shí)珍的《本草綱目》，其首次將青蒿和黃花蒿分開來記述。但遺憾的是，也是這本醫(yī)學(xué)名著，將黃花蒿的醫(yī)用功效錯(cuò)誤地歸功于‘青蒿，這也成為醫(yī)學(xué)界的一個(gè)‘大麻煩，但李時(shí)珍明確了青蒿與黃花蒿正式獨(dú)立成兩‘種植物、兩味藥，這比起前人來說是極大的進(jìn)步。”郝近大這樣肯定了李時(shí)珍的功績。

原來，《本草綱目》在青蒿名錄下列舉了“草蒿、香蒿、方潰、菣、犱蒿”等別名，認(rèn)為就是歷代本草書中的青蒿，其性味和功能自然也與歷代本草書記載相同，“苦寒無毒……治虛勞寒熱、骨蒸、煩熱、虛勞盜汗、瘧疾寒熱、赤白痢下、衄血……”

不過，在青蒿之后，李時(shí)珍又新立了“黃花蒿”的名目，只是介紹很簡略，僅有“（又名）臭蒿……此蒿與青蒿相似，但此蒿色綠帶淡黃，氣辛臭不可食”等寥寥數(shù)句，又說香蒿（青蒿）和臭蒿（黃花蒿）“通可名草蒿”。

“其實(shí)，黃花蒿和青蒿僅從植物外形來說，其相似度較高，因而特別容易讓人混淆。但是，在不同地域和季節(jié)生長，其形態(tài)和藥效差別很大。就青蒿和黃花蒿的生長而言，也具有明顯的地域性。北方地區(qū)，味道芳香、可做菜食的青蒿比較常見，而具有抗瘧功效的臭味黃花蒿，則主要生長于南方，尤以重慶豐產(chǎn)?！焙陆蠼忉尅?/p>

也就是說，黃花蒿才是青蒿素能夠成功提取的第一個(gè)關(guān)鍵。被人們誤以為可以抗瘧的“青蒿”，實(shí)際上只是一種可做菜食的植物?！捌鋵?shí)，在青蒿素被成功提取之后，醫(yī)學(xué)家們也曾經(jīng)希望將其定名為黃花蒿素，但限于《本草綱目》的巨大影響，最終未能實(shí)現(xiàn)。這也就造成了‘青蒿這一植物學(xué)名稱和藥用名稱并不統(tǒng)一的結(jié)果?！焙陆笳f。

戰(zhàn)爭促進(jìn)了抗瘧疾藥物的研制

作為一種古老的疾病，人類對(duì)瘧疾的記載已經(jīng)有4000多年歷史。公元前2700年，中國的古典醫(yī)書《黃帝內(nèi)經(jīng)》描述了瘧疾的相關(guān)癥狀：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、出汗退熱等。公元前4世紀(jì)，瘧疾廣為希臘人所知，因?yàn)檫@種疾病造成了城邦人口的大量減少，古希臘名醫(yī)希波克拉底記錄了這種疾病的主要癥狀，之后，文獻(xiàn)中出現(xiàn)了眾多的瘧疾記錄和農(nóng)村人口減少的情況;到公元3-4世紀(jì)，印度古代醫(yī)學(xué)經(jīng)典《蘇斯魯塔集》認(rèn)為，瘧疾的發(fā)熱病癥與某種昆蟲的叮咬有關(guān)。

瘧疾的傳播非常廣泛，中國古代稱之為“瘴氣”，意大利語中瘧疾“malaria”的意思是“壞空氣”（bad air），表明中西方對(duì)這種疾病有大體相同的認(rèn)識(shí)。人類對(duì)付瘧疾的藥物分別源于兩種植物——青蒿和金雞納樹。

金雞納樹的來源可追溯到17世紀(jì)。傳說中，大約在1639年，西班牙駐秘魯總督的夫人患上一種發(fā)熱病，秘魯?shù)挠〉诎踩怂蛠硪环N由常綠樹樹皮磨成的粉末，她服用后奇跡般地康復(fù)了，伯爵夫人便將這種樹皮引入歐洲;18世紀(jì)，為紀(jì)念伯爵夫人，瑞典博物學(xué)家林奈以她的名字正式命名這種樹，即金雞納樹。

瘧疾對(duì)世界的危害實(shí)在太大，各地的科學(xué)家們開始致力于解開植物治瘧的秘密。1820年，法國化學(xué)家皮埃爾-約瑟夫·佩爾蒂埃和約瑟夫-布萊梅·卡旺圖合作，從金雞納樹皮中分離出抗瘧成分奎寧，但當(dāng)時(shí)還不知道這種物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1907年，德國化學(xué)家P.拉比推導(dǎo)出奎寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)式;1945年，美國化學(xué)家羅伯特·伍德沃德和其學(xué)生威廉姆·馮·多恩合作，首次人工合成了奎寧，雖然他們的合成方法因昂貴而無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，但這是有機(jī)化合成歷史上一個(gè)里程碑式的進(jìn)步。

戰(zhàn)爭促進(jìn)了抗瘧疾藥物的研制。20世紀(jì)初，絕大多數(shù)奎寧來源于印度尼西亞種植的金雞納樹。在第一次世界大戰(zhàn)中，德國的奎寧供應(yīng)被切斷，從而被迫開始研制奎寧的替代物或簡化化合物。1934年，德國拜耳制藥公司的漢斯·安德柴克博士研制出一個(gè)結(jié)構(gòu)簡化但藥效依然很好的奎寧替代物——氯喹。之后，氯喹藥物成為抗擊瘧疾的特效藥。

第二次世界大戰(zhàn)期間，印度尼西亞的植物被日本人控制，加之得不到德國生產(chǎn)的氯喹，在北非和南太平洋島嶼上作戰(zhàn)的美國兵力受到瘧疾的沉重打擊，美國政府極為緊張。這時(shí)，他們從被俘獲的印尼士兵身上搜到白色藥片，美國科學(xué)家因此合成出氯喹。二戰(zhàn)結(jié)束前，美國生產(chǎn)了幾噸重的氯喹藥物。

人類與瘧疾的戰(zhàn)斗可歌可泣，20世紀(jì)，4位科學(xué)家因與瘧疾相關(guān)的研究而獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)以及生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。但是，在人類進(jìn)步的同時(shí)，這種疾病也在演化。

低溫提取青蒿素的秘密

第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后，引發(fā)瘧疾的瘧原蟲產(chǎn)生了抗藥性;20世紀(jì)60年代初，瘧疾再次肆虐東南亞，疫情難以控制。科學(xué)家們重整旗鼓，開始尋找對(duì)付這種疾病的新藥。在這股新浪潮中，傳統(tǒng)中藥青蒿脫穎而出。

1967年，在毛澤東主席和周恩來總理的指示下，一個(gè)旨在援外備戰(zhàn)的緊急軍事項(xiàng)目啟動(dòng)了。因?yàn)閱?dòng)日期是5月23日，項(xiàng)目的代號(hào)被定為“五二三項(xiàng)目”，這是一個(gè)集中全國科技力量聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥的大項(xiàng)目，60多個(gè)單位的500名科研人員參與，屠呦呦是其中一位。

要成功提取青蒿素，并不只是確定其提取原植物為黃花蒿這么簡單，因?yàn)椴菟幪焐哂兴幮Р环€(wěn)定且成分復(fù)雜的特點(diǎn)，其提取過程的艱辛程度也就可想而知。

此前，國內(nèi)其他科研人員已經(jīng)篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥，沒有令人滿意的結(jié)果。屠呦呦決定從系統(tǒng)整理歷代醫(yī)籍開始，也四處走訪老中醫(yī)，她整理了一個(gè)640多種包括青蒿在內(nèi)的草藥《抗瘧單驗(yàn)方集》。

不過，要成功提取青蒿素，并不只是確定其提取原植物為黃花蒿這么簡單，因?yàn)椴菟幪焐哂兴幮Р环€(wěn)定且成分復(fù)雜的特點(diǎn)，其提取過程的艱辛程度也就可想而知。

在最初的實(shí)驗(yàn)中，青蒿的效果都不是最好的。她再次翻閱古代文獻(xiàn)，《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。” 意思是說，取一把青蒿，用水浸泡，然后搗碎絞取汁，盡量一次服用完畢。原來青蒿里有青蒿汁，它的使用和中藥常用的煎熬法不同?！耙簿褪钦f，此方中，青蒿的煎藥方式不是最常見的煮，而是為‘浸（泡），然后搗碎絞汁服用，說明該方是冷提取。正是因?yàn)轭I(lǐng)悟到該方為冷提方式，屠呦呦才改用乙醚提取青蒿素的方式（乙醚的沸點(diǎn)較低），并最終成功地將青蒿的化學(xué)成分——青蒿素穩(wěn)定提取出來?！焙陆笳f。在他看來，青蒿素的提取過程，也從另外一個(gè)層面上說明，中國古典醫(yī)書看似只是簡單的敘述，卻飽含了博大精深的文化，其中的含義需要研習(xí)者慢慢領(lǐng)悟。

最終，屠呦呦用沸點(diǎn)較低的乙醚在攝氏60度的溫度下制取青蒿提取物，1971年10月4日，她在實(shí)驗(yàn)室中觀察到這種提取物對(duì)瘧原蟲的抑制率達(dá)到了100%。

1971年以來，中醫(yī)研究院青蒿研究小組通過整理有關(guān)防治疾病的古代文獻(xiàn)和民間單驗(yàn)方，結(jié)合實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)中藥青蒿乙醚提取的中性部分具有顯著的抗瘧作用。在此基礎(chǔ)上，于1972年從青蒿中分離出活性物質(zhì)——青蒿素。1973年9月，青蒿素首次用于臨床，在海南島昌江地區(qū)對(duì)8例外來人口惡性瘧疾及間日瘧疾進(jìn)行臨床觀察，特別對(duì)間日瘧疾顯示了較好的療效。

“屠呦呦并非首位發(fā)現(xiàn)黃花蒿能治療瘧疾的人，她的最重要貢獻(xiàn)在于最早成功地從復(fù)雜的化學(xué)成分中，提取了青蒿素這一穩(wěn)定的化學(xué)成分。根據(jù)這個(gè)確定的化學(xué)成分，其他人分析出它的分子式，實(shí)現(xiàn)了青蒿素的人工合成及工廠化生產(chǎn)，進(jìn)而為抗擊瘧疾的大規(guī)模暴發(fā)立下汗馬功勞?！焙陆蟊硎?。

醫(yī)療衛(wèi)生條件和生產(chǎn)生活條件的根本改善，讓瘧疾逐漸從中國人的生活中消失。但這種古老而頑固的惡疾，因其傳播廣泛，致死率高，曾經(jīng)是對(duì)人類威脅最大的疾病之一。由于青蒿素的發(fā)現(xiàn)，在全球范圍內(nèi)挽救了數(shù)以百萬人的生命，屠呦呦在2011年曾因此獲得醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域重要大獎(jiǎng)——拉斯克獎(jiǎng)。

◎ 來源|綜合人民政協(xié)報(bào)、科學(xué)時(shí)報(bào)、網(wǎng)易健康