盛舒言 胡瑛

1 前言

實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移是成人神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。在惡性腫瘤患者中，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率介于8.5%-9.6%之間[2-4]。盡管進(jìn)展期實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移患者的病死率高，但在系統(tǒng)性全身治療中，針對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的臨床數(shù)據(jù)非常有限。由于神經(jīng)系統(tǒng)特殊的解剖學(xué)特點(diǎn)，大分子藥物不能透過(guò)血腦屏障以達(dá)到要求的血藥濃度，導(dǎo)致一部分臨床試驗(yàn)將這類患者排除在外[5]。另一方面，作為實(shí)體瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶，在接受系統(tǒng)性或局部治療后，對(duì)其療效的評(píng)價(jià)，有的根據(jù)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，也有根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)而進(jìn)行的。評(píng)價(jià)方法的選擇存在異質(zhì)性，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

以程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1, PD-1）及程序性死亡受體配體1（programmed cell death protein ligand 1, PD-L1）抑制劑為代表的免疫治療近年來(lái)取得了里程碑式的進(jìn)展，在多個(gè)惡性腫瘤的治療中發(fā)揮了舉足輕重的作用。不同于直接跨過(guò)血腦屏障發(fā)揮生物活性[5,6]，研究發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICI）可通過(guò)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫微環(huán)境而達(dá)到抗腫瘤作用[7,8]。其并不依賴于藥物與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移灶的直接接觸，而是通過(guò)加強(qiáng)免疫識(shí)別，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥細(xì)胞等機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用[9]。在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）以及腎透明細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移的治療中，其有效性及安全性已被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)及回顧性分析所證實(shí)[10-14]。然而，一方面腦轉(zhuǎn)移瘤療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；另一方面，免疫治療特有的延遲應(yīng)答現(xiàn)象及治療所造成的局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的“假進(jìn)展”現(xiàn)象，給療效的評(píng)價(jià)帶來(lái)了挑戰(zhàn)。本文旨在回顧相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及其在臨床研究中的應(yīng)用，以期更合理的應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)服務(wù)于臨床。

2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的概述及各自局限性

判斷治療前后腫瘤形態(tài)的變化是評(píng)價(jià)治療療效的一個(gè)手段。腦轉(zhuǎn)移瘤作為實(shí)體瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，有相當(dāng)一部分臨床研究采用了實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）來(lái)評(píng)估腦轉(zhuǎn)移瘤治療效果[15,16]。該標(biāo)準(zhǔn)以腫瘤最大徑作為腫瘤負(fù)荷的觀察指標(biāo)，可測(cè)量的靶病灶來(lái)自于所有受累及的器官，以所有靶病灶的長(zhǎng)度總和，作為腫瘤負(fù)荷的參考基線。疾病進(jìn)展定義為：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。然而對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤，治療效果的評(píng)價(jià)不僅取決于靶病灶大小的改變，還與轉(zhuǎn)移瘤壓迫造成的神經(jīng)功能狀態(tài)變化及類固醇激素用量的變化密切相關(guān)。并且療效的評(píng)價(jià)易受其他器官轉(zhuǎn)移灶治療結(jié)果的干擾，一定程度上不能客觀反映腦轉(zhuǎn)移灶的治療效果。

基于這些因素，研究人員建立了MacDonald標(biāo)準(zhǔn)[17]，起初用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤療效的評(píng)價(jià)，隨后逐漸應(yīng)用至中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他腫瘤。該標(biāo)準(zhǔn)以腫瘤體積的增大為主要測(cè)量指標(biāo)，同時(shí)療效的評(píng)價(jià)考慮到類固醇激素的應(yīng)用情況和患者神經(jīng)功能狀態(tài)的變化。腫瘤進(jìn)展定義為：通過(guò)對(duì)比增強(qiáng)掃描，靶病灶的體積較前增加≥25%。然而隨著新型治療方法的不斷涌現(xiàn)，MacDonald標(biāo)準(zhǔn)在使用中也出現(xiàn)它的局限性。比如靶病灶的對(duì)比增強(qiáng)不能簡(jiǎn)單解釋為治療反應(yīng)，其變化受類固醇激素的使用、局部炎癥反應(yīng)及手術(shù)或放射治療帶來(lái)的損傷等多種因素影響。同時(shí)，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)彌漫浸潤(rùn)病變以及缺乏對(duì)比增強(qiáng)病灶的評(píng)估有著局限性。

面對(duì)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤在放療及替莫唑胺治療后出現(xiàn)的假性進(jìn)展現(xiàn)象以及抗血管生成治療后出現(xiàn)的假性緩解現(xiàn)象給療效評(píng)價(jià)造成的挑戰(zhàn)。為更準(zhǔn)確客觀地進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，神經(jīng)腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)（response assessment in neurooncology, RANO）工作組聯(lián)合多學(xué)科于2010年公布了針對(duì)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response assessment in neuro-oncology for high grade gliomas, RANO-HGG）[18]。該標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)增強(qiáng)掃描以及重復(fù)掃描等方法以達(dá)到準(zhǔn)確評(píng)估治療效果的目的，后續(xù)又?jǐn)U展應(yīng)用至腦轉(zhuǎn)移瘤、軟腦膜癌、腦膜瘤等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中。RANO-HGG標(biāo)準(zhǔn)在MacDonald標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，通過(guò)二維測(cè)量方法，將可測(cè)量病灶定義為：通過(guò)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）增強(qiáng)檢查手段，病變兩條垂直直徑至少＞10 mm，并在2個(gè)或多個(gè)軸面上可見(jiàn)，且要求無(wú)間隔掃描層厚≤5 mm；在存在多個(gè)病灶的情況下，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)時(shí)最多可觀察5個(gè)靶目標(biāo)病灶。腫瘤進(jìn)展定義為：與基線病灶相比，靶病灶兩條垂直直徑的乘積增加≥25%。為避免放射治療后局部水腫所引起的影像學(xué)假性進(jìn)展改變給結(jié)果造成的混淆，明確放射治療開(kāi)始后1周-12周內(nèi)受輻照區(qū)域觀察到的新病變均不應(yīng)視為疾病進(jìn)展，對(duì)判斷不明確的病例，間隔至少4周再進(jìn)行重復(fù)掃描，必要時(shí)借助病理活檢以協(xié)助診斷。

然而無(wú)論是MacDonald標(biāo)準(zhǔn)還是RANO-HGG標(biāo)準(zhǔn)，最初都是針對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤療效評(píng)價(jià)制定的。腦轉(zhuǎn)移瘤兼具原發(fā)實(shí)體瘤及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兩方面特點(diǎn)，在評(píng)價(jià)腦轉(zhuǎn)移瘤療效時(shí)，無(wú)論采用上述何種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，都有各自的局限性。為了更高質(zhì)量地評(píng)價(jià)腦轉(zhuǎn)移瘤治療效果，神經(jīng)腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)小組于2015年公布了神經(jīng)系統(tǒng)腦轉(zhuǎn)移瘤療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RANO for brain metastases, RANO-BM）[19]。該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)腦轉(zhuǎn)移瘤的關(guān)鍵特征，在RECIST標(biāo)準(zhǔn)和RANO-HGG標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了整合并進(jìn)一步做了完善。RANO-BM標(biāo)準(zhǔn)使用一維方法測(cè)量腫瘤大小，要求可測(cè)量病灶直徑至少為10 mm，允許最多5個(gè)病灶作為靶病灶，并在確定疾病緩解或進(jìn)展時(shí)納入患者的臨床功能狀態(tài)和類固醇激素使用情況作為評(píng)價(jià)依據(jù)。進(jìn)展定義為：基線病灶長(zhǎng)徑增加≥20%，且病灶最小絕對(duì)值增加5 mm，或者出現(xiàn)新發(fā)病灶，或在MRI T2/FLAIR加權(quán)像上有明確進(jìn)展，伴隨患者的臨床表現(xiàn)明顯惡化。考慮到顱內(nèi)外病灶對(duì)系統(tǒng)性治療的反應(yīng)可能不一致，RANO-BM標(biāo)準(zhǔn)要求在評(píng)價(jià)療效時(shí)，將腦轉(zhuǎn)移瘤與顱外病灶的療效分別進(jìn)行評(píng)估。

Qian等[20]將RANO-BM和RECIST標(biāo)準(zhǔn)再次進(jìn)行了整合，提出了修訂版RECIST（modified RECIST, mRECIST） 1.1標(biāo)準(zhǔn)，以適應(yīng)免疫治療后腦轉(zhuǎn)移瘤療效的評(píng)價(jià)。該標(biāo)準(zhǔn)將可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑下限放寬至≥5 mm，這一點(diǎn)不同于以往任何標(biāo)準(zhǔn)，從而使更多的患者有機(jī)會(huì)被納入臨床研究中，仍允許最多5個(gè)病灶作為靶目標(biāo)病灶。研究發(fā)現(xiàn)，雖然靶病灶最長(zhǎng)徑的縮小可能增加了測(cè)量誤差，但使用薄層MRI技術(shù)（掃描層厚≤2 mm），并按要求進(jìn)行重復(fù)掃描確認(rèn)，可以有效降低假陽(yáng)性結(jié)果的發(fā)生幾率。該研究指出，針對(duì)免疫治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者療效的評(píng)價(jià)，mRECIST標(biāo)準(zhǔn)與RANOBM標(biāo)準(zhǔn)、RANO-HGG及RECIST標(biāo)準(zhǔn)相比，結(jié)果表現(xiàn)出良好的一致性，同時(shí)可將更多的患者納入臨床研究，帶來(lái)更多的臨床獲益。

3 免疫治療后帶來(lái)的療效評(píng)價(jià)挑戰(zhàn)及相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)免疫治療后，影像學(xué)常出現(xiàn)延遲反應(yīng)或治療導(dǎo)致的類似假性進(jìn)展的炎癥反應(yīng)等改變，與實(shí)體瘤一樣，腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受免疫治療后，顱內(nèi)病灶有可能出現(xiàn)假性進(jìn)展的表現(xiàn)[21,22]。Cohen等[23]報(bào)道了1例黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者在接受了Pembrolizumab治療11 d后出現(xiàn)了異常的精神癥狀，MRI顯示病灶周圍水腫明顯惡化，在T1加權(quán)像上病灶體積較前明顯增大的病例。考慮到靶病灶體積增長(zhǎng)的速度無(wú)法用疾病進(jìn)展進(jìn)行解釋，最終進(jìn)行局部病理活檢提示迅速進(jìn)展的區(qū)域由反應(yīng)性出血、大量的星型細(xì)胞、分散的炎癥細(xì)胞以及CD68陽(yáng)性的小膠質(zhì)細(xì)胞所構(gòu)成，這些全部為典型的免疫治療后反應(yīng)。

Wolchok等[24]總結(jié)了經(jīng)免疫治療有效可能出現(xiàn)的4種應(yīng)答情況：①基線病灶快速消退同時(shí)不伴有新病灶的產(chǎn)生；②保持穩(wěn)定狀態(tài)（對(duì)于一些患者，表現(xiàn)為緩慢穩(wěn)定的腫瘤總負(fù)荷下降）；③治療后早期腫瘤負(fù)荷增加，隨后腫瘤負(fù)荷逐漸減小；④出現(xiàn)新病灶，但總腫瘤負(fù)荷減小。傳統(tǒng)治療手段通常是在治療結(jié)束時(shí)即開(kāi)始療效評(píng)價(jià)，而免疫治療療效評(píng)價(jià)不僅需要更多評(píng)價(jià)指標(biāo)，還需要更長(zhǎng)的觀察隨訪時(shí)間。免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response criteria, irRC）指出，如果患者臨床狀態(tài)無(wú)明顯下降，除非后續(xù)影像學(xué)檢查證實(shí)病灶進(jìn)展，否則早期病灶體積的增加或新病灶的出現(xiàn)不能確定進(jìn)展[24]。神經(jīng)腫瘤免疫治療反應(yīng)評(píng)價(jià)小組納入R ANO工作組既往標(biāo)準(zhǔn)，為包含腦轉(zhuǎn)移瘤在內(nèi)的接受免疫治療的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者制定出了iRANO（Immunotherapy Response Assessment for Neurooncology）療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[25]。該標(biāo)準(zhǔn)建議，對(duì)于無(wú)臨床緩解的患者需要給予6個(gè)月的免疫治療，因?yàn)榧词乖缙谟跋駥W(xué)表現(xiàn)為進(jìn)展，后期仍有可能有明確的臨床獲益；出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展的患者3個(gè)月后需復(fù)查影像學(xué)，并與最初的影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)治療后轉(zhuǎn)歸。只有在復(fù)查影像學(xué)證實(shí)疾病進(jìn)展的情況下，方可回顧性地列為疾病進(jìn)展，并停止免疫治療；如果重復(fù)掃描顯示腫瘤負(fù)荷穩(wěn)定或減少，則應(yīng)繼續(xù)治療。當(dāng)判斷影像學(xué)進(jìn)展存在困難時(shí)，建議行組織活檢術(shù)以協(xié)助診斷。iRANO標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)免疫治療后可能出現(xiàn)的假進(jìn)展問(wèn)題，通過(guò)6個(gè)月的時(shí)間窗以評(píng)估真實(shí)療效，避免了潛在的可能獲益人群，過(guò)早終止治療。但在臨床試驗(yàn)及臨床應(yīng)用中，其執(zhí)行存在困難，一定程度限制了iRANO標(biāo)準(zhǔn)的推廣。有關(guān)不同評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之間的比較見(jiàn)表1。

4 腦轉(zhuǎn)移瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)回顧

隨著免疫療法在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中有效性及安全性得到肯定，越來(lái)越多的腦轉(zhuǎn)移瘤患者被納入免疫治療相關(guān)研究。各項(xiàng)臨床試驗(yàn)根據(jù)其設(shè)計(jì)的初衷不同，選擇各自相適應(yīng)的研究終點(diǎn)。諸多因素影響著研究終點(diǎn)的選擇?？偵嫫诒徽J(rèn)為是判定療效的金標(biāo)準(zhǔn)和最客觀的研究終點(diǎn)，然而，在腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，無(wú)論是總生存期（overall survival, OS）還是無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS），其應(yīng)用均受到一定限制[26]。首先，腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后不僅與顱內(nèi)情況有關(guān)，更受原發(fā)灶治療情況及身體一般狀況等因素的影響。其次，接受免疫治療的腦轉(zhuǎn)瘤移瘤患者，在局部進(jìn)展后，可能接受補(bǔ)救治療，若以生存為評(píng)價(jià)指標(biāo)會(huì)混淆免疫治療的真實(shí)效果。目前在已報(bào)道的腦轉(zhuǎn)移瘤免疫治療的臨床試驗(yàn)中，II期臨床試驗(yàn)占大多數(shù)，通常選擇顱內(nèi)客觀緩解率（intracerebral objective response rate, IORR）或者顱內(nèi)疾病控制率（intracerebral disease control rate, IDCR）為首要研究終點(diǎn)。除此之外，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，部分試驗(yàn)將PFS或OS作為次要研究終點(diǎn)以進(jìn)一步評(píng)估免疫治療的臨床獲益。

Margolin等[10]于2012發(fā)表了針對(duì)72例黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者接受Ipilimumab治療的II期臨床研究結(jié)果。通過(guò)實(shí)體瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，以疾病控制率為首要研究終點(diǎn)，入組的72例患者中，51例無(wú)精神系統(tǒng)癥狀，未接受過(guò)類固醇激素治療；21例在參加試驗(yàn)前有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，正在使用類固醇治療。通過(guò)12周的隨訪觀察，51例中有9例達(dá)到疾病控制（18%, 95%CI: 8%-31%），而有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的21例患者中只有1例（5%, 95%CI: 0.1%-24%）達(dá)到首要研究終點(diǎn)。單獨(dú)評(píng)估腦轉(zhuǎn)移灶時(shí)，兩組患者中分別有12例（24%, 95%CI: 13%-38%）及2例（10%, 95%CI: 1%-30%）達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)疾病控制。Goldberg等[27]在2016年公布了使用Pembrolizumab單藥治療腦轉(zhuǎn)移瘤的一項(xiàng)非隨機(jī)、II期臨床研究（NCT02085070）。初期研究分別納入18例黑色素瘤和18例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者。要求研究對(duì)象至少有1個(gè)未經(jīng)治療、最長(zhǎng)徑在5 mm-20 mm之間的腦轉(zhuǎn)移灶，且入組患者無(wú)精神系統(tǒng)相關(guān)癥狀，不使用類固醇激素治療。研究人員以mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腦轉(zhuǎn)移灶療效，以RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)顱外病灶療效。首要研究終點(diǎn)為腦轉(zhuǎn)移灶的ORR。在黑色素瘤及NSCLC患者中，分別有4例（22%, 95%CI:7%-48%）及6例（33%, 95%CI: 14%-59%）達(dá)到首要研究終點(diǎn)。2019年公布了該研究中黑色素瘤患者長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，共納入23例，其中腦轉(zhuǎn)移灶的ORR為26%，中位PFS和中位OS分別為2個(gè)月及17個(gè)月[28]。2020年公布了該研究NSCLC部分長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，入組42例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，在35例PD-L1≥1%患者中，11例達(dá)到首要研究終點(diǎn)（29.7%, 95%CI: 15.9%-47.0%），而在7例PD-L1＜1%患者中，未觀察到有客觀緩解的情況[29]。Tawbi等[30]針對(duì)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行的一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、II期臨床研究，旨在評(píng)估Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的治療效果。共納入94例無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者，以mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腦轉(zhuǎn)移灶療效，RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)顱外病灶療效。以顱內(nèi)DCR為首要研究終點(diǎn)，次要研究終點(diǎn)分別為顱外DCR、總DCR和相對(duì)應(yīng)的PFS以及OS。94例患者的中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月，其中顱內(nèi)DCR為57%（95%CI: 47%-68%），而顱外DCR為56%（95%CI: 46%-67%）。Flippot等[13]開(kāi)展的一項(xiàng)II期針對(duì)腎透明細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移患者接受免疫治療的研究，共入組73例患者，以mRECIST標(biāo)準(zhǔn)為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以未接受過(guò)局部治療患者的顱內(nèi)客觀緩解率為首要研究終點(diǎn)。39例既往未接受過(guò)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，顱內(nèi)ORR為12%，顱內(nèi)中位PFS為2.7個(gè)月（95%CI: 2.3-4.6）。而34例既往接受過(guò)局部治療的腦轉(zhuǎn)移患者其顱內(nèi)中位PFS為4.8個(gè)月（95%CI: 4.0-8.0）。OAK研究是一項(xiàng)III期、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，以既往接受鉑類為基礎(chǔ)的化療后再進(jìn)展的NSCLC患者為研究對(duì)象，比較Atezolizumab和多西他賽療效的臨床試驗(yàn)[31]。2019年，Gadgeel等[32]報(bào)道了該研究中既往接受過(guò)治療的腦轉(zhuǎn)移患者的療效評(píng)價(jià)結(jié)果。兩個(gè)治療組中，分別有將近14%的研究對(duì)象（Atezolizumab組61/425，多西他賽組62/425）為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者。依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，以O(shè)S為首要研究終點(diǎn)。無(wú)論既往治療情況如何，在有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及無(wú)癥狀病例中，Atezolizumab組的中位生存均優(yōu)于多西他賽組（16.0個(gè)月 vs 11.9個(gè)月，HR=0.74；95%CI：0.49-1.13）（13.2個(gè)月 vs 9.3個(gè)月，HR=0.74；95%CI：0.63-0.88）。

表 1 RECIST 1.1, mRECIST, RANO-HGG, RANO-BM 和 iRANO標(biāo)準(zhǔn)之間療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比Tab 1 Summary of differences between RECIST 1.1, mRECIST, RANO-HGG, RANO-BM and iRANO assessment criteria

5 不同評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致性的比較

對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤療效的評(píng)價(jià)目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同評(píng)價(jià)方法之間有相互涵蓋之處，也有各自獨(dú)立的特點(diǎn)。我們關(guān)心不同標(biāo)準(zhǔn)的選擇是否會(huì)讓結(jié)果產(chǎn)生混淆，導(dǎo)致對(duì)藥物療效的評(píng)價(jià)產(chǎn)生偏倚。

Qian等[20]將mRECIST標(biāo)準(zhǔn)和RANO-BM、RECIST 1.1及RANO-HGG標(biāo)準(zhǔn)做了比較，以NCT02085070入組患者為研究對(duì)象。以顱內(nèi)ORR為首要研究終點(diǎn)，分別使用4種評(píng)價(jià)方法評(píng)估腦轉(zhuǎn)移瘤療效。結(jié)果顯示，4種標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果表現(xiàn)出較高的一致性，與RECIST 1.1和RANO-BM標(biāo)準(zhǔn)相比，將可測(cè)量病灶長(zhǎng)徑放寬至≥5 mm，可多入組13例患者，其中有5例獲得了持久應(yīng)答。與RANO-HGG標(biāo)準(zhǔn)相比，使用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腦轉(zhuǎn)移瘤免疫治療療效，可多入組19例患者，其中8例獲得持久應(yīng)答，使顱內(nèi)ORR由12%提高到28%。Le Rhun等[33]對(duì)62例黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了回顧性分析，其中10例接受了單藥免疫治療，20例接受了立體定向放療（stereotatic radiosurgery treatment, SRT）或者SRT聯(lián)合全身系統(tǒng)治療，32例接受免疫聯(lián)合SRT治療，分別使用RECIST、RANO及iRANO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)三組患者的治療療效。結(jié)果顯示三種標(biāo)準(zhǔn)在ORR方面療效評(píng)價(jià)結(jié)果是一致的，在未進(jìn)行MRI掃描的患者中，使用RANO標(biāo)準(zhǔn)相比使用RECIST標(biāo)準(zhǔn)，可以更早期確定疾病進(jìn)展。而對(duì)于疾病進(jìn)展的患者，在使用iRANO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效時(shí)，因?yàn)橐?個(gè)月后復(fù)查影像學(xué)檢查結(jié)果，結(jié)論的產(chǎn)生較其他標(biāo)準(zhǔn)比有滯后現(xiàn)象。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

盡管免疫治療在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效已取得肯定的結(jié)果，其有效性及安全性已被相關(guān)臨床試驗(yàn)及回顧性研究所證實(shí)。但是目前臨床研究對(duì)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的使用不統(tǒng)一。在腦轉(zhuǎn)移瘤的免疫治療中，推行使用合理、一致性高的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，有助于標(biāo)準(zhǔn)化療效監(jiān)測(cè)的推廣，促進(jìn)免疫治療在腦轉(zhuǎn)移治療的應(yīng)用。此外，臨床研究終點(diǎn)，根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)目標(biāo)不同，會(huì)有不同的選擇。前期已報(bào)道的臨床研究，多為明確免疫治療在腦轉(zhuǎn)移瘤患者中的有效性，首要研究終點(diǎn)的選擇，以O(shè)RR或DCR為主。但隨著免疫治療地位的提高及患者生存預(yù)后的不斷改善，根據(jù)腦轉(zhuǎn)移瘤特點(diǎn)，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量為研究終點(diǎn)的試驗(yàn)將成為可能，相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步完善。最后，新的成像技術(shù)為免疫治療療效的評(píng)價(jià)創(chuàng)造了新的契機(jī)，其在腦轉(zhuǎn)移瘤方面的應(yīng)用前景值得期待[34]。