蘭宇貞，張公杰，郭獨一，鞠延嬌，周芳，李薇薇，張春雷，謝志強

（北京大學第三醫(yī)院，北京 100191）

Schnitzler綜合征（Schnitzler syndrome，SS）是一種罕見的獲得性自身炎癥性疾病，以蕁麻疹樣發(fā)疹為主要特征，臨床極易發(fā)生漏診、誤診[1]。本病自1972年由法國學者Schnitzler首先報道，至今共有300余例報道。筆者曾于2012年報道了1例SS，此后國內(nèi)陸續(xù)有3例報道[2]。本文報道1例明確診斷的SS病例，并討論該病的病因、臨床表現(xiàn)、診斷及治療。

1 病歷資料

患者男，79歲，2019年8月因“全身皮疹反復發(fā)作5年”至我科就診?；颊?014年無明顯誘因出現(xiàn)全身風團、紅斑，無明顯瘙癢或疼痛感，部分皮疹可于24 h內(nèi)自行消退，不留痕跡，部分皮疹持續(xù)時間較長，可持續(xù)2～3 d，并留有輕度色素沉著。此后皮疹反復發(fā)作，多次就診于外院及我院，診斷為“蕁麻疹”，聯(lián)合或加倍口服多種抗組胺藥，靜脈注射維生素C、葡萄糖酸鈣治療均無效，肌注得寶松后皮損可于數(shù)小時內(nèi)完全消退。病程中無發(fā)熱、關節(jié)痛、肌痛，體質(zhì)量無明顯減輕。既往史無特殊，無食物、藥物過敏史。家族中兄妹5人，其中1弟1妹有類似病史。

體格檢查：雙腋下、雙腹股溝區(qū)可觸及多個腫大淋巴結，質(zhì)韌，可活動。一般情況可，心肺腹無明顯異常。四肢關節(jié)無腫大、壓痛，雙下肢無水腫。皮膚科檢查：軀干、四肢可見多發(fā)隆起的水腫性紅斑，直徑1～3 cm不等，部分有融合傾向，見圖1。

圖1 患者皮損照片（軀干四肢）

實驗室檢查：血常規(guī)：入院后多次查均可見白細胞和中性粒細胞升高，最高可達白細胞16.36×109/L，中性粒細胞百分數(shù)82.8%，中性粒細胞絕對值13.56×109/L；紅細胞 3.36×1012/L，血紅蛋白 105.0 g/L。紅細胞沉降率：86.0 mm/hr。血生化：堿性磷酸酶134.0 U/L。C反應蛋白9.53 mg/dL。免疫球蛋白固定電泳：M蛋白+免疫球蛋白固定電泳：α1-球蛋白3.8%（1.2%～3.2%），α2-球蛋白 11.4%（3.4%～8.4%），IgM免疫電泳單克隆區(qū)帶，輕鏈κ免疫電泳單克隆區(qū)帶?？购丝贵w：斑點型1∶160。免疫球蛋白M 8.81 g/L，免疫球蛋白E＞2 500 IU/mL。血清細胞因子檢測：白細胞介素（IL）-4：2.81 pg/mL（1.13～1.71）；IL-1β：2.93pg/mL（1.84-2.54）；巨嗜細胞炎性蛋白（MIP）-1α：7.04 pg/mL（0～4.85）。尿、便常規(guī)，T-SPOT 檢測，抗鏈球菌素O，降鈣素原，尿免疫球蛋白電泳，咽拭子細菌培養(yǎng)，抗 BP180、BP230 抗體，抗 Dsg-1、Dsg-3 抗體，抗Ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗Jo-1抗體，心電圖，腹部B超均無異常。

影像學檢查：全身骨顯像（PET-CT）：腰椎中下段見異常放射性濃聚灶，以L2-L3椎體為著。全身淺表淋巴結彩超：雙側腋下及雙側腹股溝區(qū)均可見多個腫大淋巴結，腋下較大者約2.2 cm×0.7 cm，腹股溝較大者約3.9 cm×1.0 cm，部分結構不清，內(nèi)可見少量血流信號。胸部CT：雙下肺見散在斑片狀模糊影，邊界欠清。雙肺多發(fā)纖維條索及鈣化灶影，局部胸膜肥厚黏連。雙側胸腔少量積液?？v隔散在稍大淋巴結，大者短徑約10 mm。

皮膚組織病理檢查：表皮輕度細胞間水腫，表皮下部基底層色素略增加，真皮淺中層血管周圍及膠原間散在淋巴為主炎性細胞浸潤，可見較多嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞及碎核，見圖2。

圖2 組織病理表現(xiàn)

診斷：根據(jù)病史及檢查，符合Strasbourg診斷標準，診斷為Schnitzler綜合征。

治療及轉(zhuǎn)歸：由于國內(nèi)尚無IL-1β單抗制劑，予沙利度胺100 mg/d口服，葡萄糖酸鈣、VitC靜脈滴注及多種抗組胺藥口服，1周后蕁麻疹臨床癥狀程度評分（UAS7）9分，每日仍有新發(fā)皮疹且數(shù)量逐漸增多。改為甲潑尼龍片24 mg/d口服治療，治療2 d后皮疹逐漸消退，UAS7降為0分，4個月遞減至3 mg/d，1個月后皮疹復發(fā)，加量至6 mg/d，口服10個月無復發(fā)。但在近期隨訪中，患者出現(xiàn)間斷性發(fā)熱，約每周1次，體溫最高38℃，自服解熱鎮(zhèn)痛藥后，可于數(shù)小時內(nèi)緩解，偶發(fā)1～2個小風團，之后因病情仍反復加重，于門診調(diào)整甲基強的松龍為12 mg/d，發(fā)熱及皮疹消退，目前仍在治療隨訪中。

2 討論

SS是一種獲得性自身炎癥性疾病，以慢性或復發(fā)性皮疹及單克隆丙種球蛋白血癥為主要表現(xiàn)，臨床易被誤診、漏診而延誤診治[2]。SS發(fā)病較晚，平均診斷年齡60歲，男女均可發(fā)病，發(fā)病率男性略高，男女比例為1.45∶1[5]。本例患者為79歲男性，發(fā)病年齡為74歲。

本病發(fā)病機制仍不清楚。目前研究認為，固有免疫系統(tǒng)嗜中性粒細胞和巨噬細胞的異常激活，導致系統(tǒng)性促炎細胞因子，尤其是IL-1β釋放，在本病發(fā)病過程中起關鍵的作用[6]。出乎意料的是，本例患者血清檢測顯示，不僅IL-1β升高，IL-4水平也升高。SS患者IL-lβ釋放異常增加，可以促使中性粒細胞與角質(zhì)細胞活化[7]。本例患者血清IL-4水平升高，可以解釋本例患者伴發(fā)IgE升高的現(xiàn)象。有些研究認為，基因突變可能與本病相關。de Koning等[8]發(fā)現(xiàn)2例SS患者的髓系細胞發(fā)生NLRP3 c1569C＞G的鑲嵌突變，Loock等[9]發(fā)現(xiàn)部分SS患者存在NLRP3 V198M 突變，Pathak等[10]及 Goodman等[11]的研究均發(fā)現(xiàn)SS患者存在MYD88 L265Pv突變。有趣的是，本例患者家族中有類似病史，提示其家族中可能存在遺傳基因的突變，未來可進行進一步研究。

SS是一個全身性疾病，臨床主要表現(xiàn)為慢性或復發(fā)性的蕁麻疹樣皮疹及單克隆丙種球蛋白血癥，并可見發(fā)熱、肌肉、骨和/或關節(jié)疼痛以及淋巴結病，15%～20%患者發(fā)展成淋巴增殖性疾病，少數(shù)未經(jīng)治療的患者可出現(xiàn)皮膚淀粉樣變[1]。皮疹是本病的主要診斷標準之一，通常也是首要的表現(xiàn)?？杀憩F(xiàn)為慢性、復發(fā)性粉紅至暗紅色斑片或輕度隆起的斑塊，可累及全身，不伴或有輕度瘙癢，較少累及面部及肢端，血管性水腫和嚴重黏膜水腫較為少見，通?？捎?8 h內(nèi)消退，也可持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)周，但也有少數(shù)患者持續(xù)超過1個月[1]。單克隆丙種球蛋白血癥是本病的血清學標志，IgMκ單克隆蛋白存在于80%～90%的SS患者，其余為IgMλ和IgG單克隆蛋白[6]。此外，?？梢姷桨准毎?，中性粒細胞升高，紅細胞沉降率增快，C反應蛋白升高，約有50%的患者存在炎癥性貧血[12]。70%的SS患者可有骨痛，常見骨盆、股骨及脛骨受累，脊柱、鎖骨及上肢骨亦可受累，骨顯像可見到放射性核素濃集[3]。本病組織病理表現(xiàn)為嗜中性蕁麻疹性皮病，以真皮淺層血管周圍及間質(zhì)內(nèi)中性粒細胞浸潤為主，也可有單核細胞和嗜酸性粒細胞，但無血管內(nèi)皮細胞腫脹、紅細胞外溢及小血管纖維素樣壞死表現(xiàn)，多看不到明顯的真皮水腫[13]。

本例患者皮損表現(xiàn)為軀干、四肢泛發(fā)的隆起的水腫性紅斑，可自行消退，無瘙癢，伴多發(fā)淋巴結腫大；血中M蛋白比例升高并可見輕鏈κ型IgM免疫電泳單克隆區(qū)帶，白細胞及中性粒細胞持續(xù)升高，血清IL-1β升高，有明顯貧血，骨顯像腰椎中下段見異常放射性濃聚灶，組織病理均符合SS的典型臨床表現(xiàn)，治療上，小劑量糖皮質(zhì)激素即可控制病情。

SS的診斷主要基于典型的，復發(fā)性蕁麻疹樣皮疹及單克隆丙種球蛋白血癥[14]。目前多采用Strasbourg標準，見表1。

表1 Schnitzler綜合征的Strasbourg診斷標準

SS需要與多種疾病相鑒別：①慢性自發(fā)性蕁麻疹：本病瘙癢較為明顯，易出現(xiàn)血管性水腫，抗組胺藥物及奧馬珠單抗治療有效。②蕁麻疹性血管炎：急性病程，一般無長期發(fā)熱，通常紅斑持續(xù)時間超過24 h，消退后遺留瘀點或色素沉著，較少出現(xiàn)關節(jié)炎改變，組織病理呈白細胞碎裂性血管炎改變，血管內(nèi)皮細胞腫脹，血管壁纖維素樣變，小靜脈及周圍嗜中性粒細胞為主的炎性細胞浸潤，血管周圍可見白細胞核塵和紅細胞外滲。③系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：可以出現(xiàn)慢性蕁麻疹、關節(jié)痛、發(fā)熱、紅細胞沉降率加快、貧血等表現(xiàn)，抗核抗體陽性，但好發(fā)于青年女性，以面部蝶形紅斑和光敏性皮炎為主要皮膚表現(xiàn)，自身抗體呈多克隆性，組織病理多為非特異性炎性反應改變。④POEMS綜合征：除M蛋白血癥和皮膚改變外，還有多發(fā)性周圍神經(jīng)病、內(nèi)分泌障礙、臟器腫大，M蛋白血癥多為IgG或IgA λ輕鏈型。⑤成人Still病：可出現(xiàn)蕁麻疹樣皮疹、發(fā)熱、關節(jié)痛、白細胞數(shù)升高，但其皮疹與體溫相關，血鐵蛋白升高，無骨痛和單克隆免疫球蛋白血癥。⑥華氏巨球蛋白血癥：表現(xiàn)為乏力，體重減輕，貧血、出血，淋巴結、肝、脾腫大，單克隆IgM血癥，但其血IgM升高較為明顯，多＞10 g/L，骨髓、肝脾、淋巴結中有淋巴樣漿細胞浸潤，而SS血IgM較少超過10 g/L，骨髓中也無淋巴樣漿細胞浸潤[5，7，15-19]。

本例患者臨床表現(xiàn)符合2條主要標準及客觀的骨組織重構證據(jù)，皮損組織病理見中性粒細胞浸潤（無纖維素變性或真皮水腫），血中白細胞增多（中性粒細胞絕對計數(shù)＞10×109/L）和C反應蛋白升高3條次要標準，SS診斷明確。

本病使用抗組胺藥物治療無效[20]。系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥和秋水仙堿可緩解癥狀，國外有報道稱IL-1β拮抗劑阿那白滯素、利納西普、康納單抗等可有效降低血清中IL-1β水平[14]。本例患者使用糖皮質(zhì)激素，療效較好。但既往觀點認為，無論何種治療均不能治愈本病，停藥后病情即出現(xiàn)反復[7]，本病例減量至甲潑尼龍4 mg/d以下時出現(xiàn)反復，6 mg/d口服10個月未出現(xiàn)復發(fā)，其后隨訪中出現(xiàn)復發(fā)及間歇性發(fā)熱癥狀，提升糖皮質(zhì)激素用量后控制，進一步支持本病的診斷。