孫 昱，徐 敢，文海若

·藥事管理·

FDA口服植物藥具體產(chǎn)品指南對(duì)中藥質(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)的啟發(fā)思考

孫 昱1，徐 敢2*，文海若3*

1. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100022 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 102248 3. 中國食品藥品檢定研究院，北京 100050

FDA復(fù)雜仿制藥的研究思路有可能為中藥質(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)提供參考。通過FDA首個(gè)口服植物藥crofelemer的說明書了解其研究基礎(chǔ)，結(jié)合crofelemer的等效性評(píng)價(jià)具體產(chǎn)品指南對(duì)中藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)情況進(jìn)行分析，跟進(jìn)當(dāng)前中藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)進(jìn)展，旨在為中藥質(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)提供研究思路。提高中藥質(zhì)量批間一致性，應(yīng)加強(qiáng)中藥的基礎(chǔ)研究，探索具有可行性的中藥質(zhì)量相似性/一致性技術(shù)評(píng)價(jià)方法，建議評(píng)價(jià)理化性質(zhì)的相似性/一致性，評(píng)價(jià)生物活性（毒性）測(cè)定的相似性/一致性，并視情況對(duì)具有臨床終點(diǎn)的生物等效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

復(fù)雜仿制藥；中藥質(zhì)量相似性/一致性；批間一致性；生物等效性

美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）復(fù)雜仿制藥的研究思路有可能為中藥質(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)提供參考。FDA定義的復(fù)雜仿制藥包含天然來源的復(fù)雜活性成分，如來源于豬腸的依諾肝素鈉注射液，或口服植物藥crofelemer等[1]。從FDA復(fù)雜仿制藥的研究現(xiàn)狀來看，中藥質(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)所涉及的藥物等效性及生物等效性評(píng)價(jià)目前尚存在一定難度[2-4]。本文通過FDA首個(gè)口服植物藥crofelemer的說明書了解其研究基礎(chǔ)，結(jié)合crofelemer的等效性評(píng)價(jià)具體產(chǎn)品指南對(duì)中藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)情況進(jìn)行分析，跟進(jìn)當(dāng)前中藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)進(jìn)展，旨在為中藥質(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)提供研究思路。

1 crofelemer說明書相關(guān)內(nèi)容

FDA首個(gè)口服植物藥crofelemer（商品名Mytesi）于2012年獲批[5]。crofelemer緩釋片是一種抗腹瀉藥，適用于接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的人類免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征（human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome，HIV/AIDS）成年患者的非感染性腹瀉癥狀緩解，藥品規(guī)格為125 mg/片，給藥劑量為1片/次，2次/d。其劑型為延遲釋放片劑，為腸溶藥物。根據(jù)2020年11月最新修訂的crofelemer說明書對(duì)其化學(xué)成分表征、臨床藥理學(xué)、臨床研究進(jìn)行介紹[6]。

1.1 化學(xué)成分表征

crofelemer是從Müll. Arg.的紅色乳膠中提取的一種植物藥。crofelemer是一種低聚原花青素混合物，主要由 (+)-兒茶素、(-)-表兒茶素、(+)-沒食子酰兒茶素和 (-)-表沒食子兒茶素的單體單元組成，以隨機(jī)順序連接。通過間苯三酚的降解測(cè)定，低聚物的平均聚合度為5～7.5。輔料（不含包衣輔料）為膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和微晶纖維素。

1.2 臨床藥理學(xué)

1.2.1 作用機(jī)制 crofelemer既是環(huán)狀單磷酸腺苷刺激的囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）氯離子（Cl?）通道的抑制劑，也是腸上皮細(xì)胞腔膜上鈣激活的Cl?通道（calcium-activated Cl?channel，CaCC）的抑制劑。CFTR Cl?通道和CaCC調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的Cl?和液體分泌。crofelemer的作用是阻斷腹瀉中Cl?的分泌并伴隨大量水分流失，使Cl?和水在胃腸道中的流動(dòng)正?；?。

1.2.2 藥效學(xué) 與crofelemer的作用機(jī)制（即抑制胃腸腔中的CFTR和CaCC）一致，數(shù)據(jù)表明，與安慰劑（＝24）相比，連續(xù)4 d每日4次服用500 mg crofelemer（每日推薦劑量的8倍）的患者（＝25），糞便中的氯化物濃度下降；接受crofelemer治療的非裔美國患者（＝3）相對(duì)于安慰劑（＝5），和接受crofelemer治療的不是非裔的美國患者（＝22）相對(duì)于安慰劑（＝19），糞便氯濃度均有所下降。

心臟電生理學(xué)：在最大推薦劑量的10倍劑量下，crofelemer不會(huì)將校正后的QT間隔（corrected QT interval，QTc）延長(zhǎng)至任何臨床相關(guān)程度。其中QT間隔指心電圖中q波到t波之間的時(shí)間。

1.2.3 藥動(dòng)學(xué)

（1）吸收：健康成人和HIV陽性患者口服給藥后crofelemer的吸收極低，血漿中crofelemer的濃度低于定量水平（50 ng/mL）。因此，無法估計(jì)曲線下面積（area under curve，AUC）、峰濃度（peak concentration，max）和半衰期等標(biāo)準(zhǔn)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

食物的作用：在健康受試者中，高脂膳食中服用crofelemer與crofelemer全身暴露量的增加無關(guān)。在臨床試驗(yàn)中，在早、晚飯前0.5 h服用單劑量500 mg的crofelemer（推薦劑量的4倍）。

（2）藥物相互作用研究：體外研究表明，crofelemer具有抑制多藥耐藥相關(guān)蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1A2（organic anion-transporting polypeptide 1A2，OATP1A2），但對(duì)腸道中預(yù)期濃度的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）沒有抑制作用。由于對(duì)crofelemer的吸收極小，所以crofelemer不太可能對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6和2E1有系統(tǒng)抑制作用。

奈非那韋、齊多夫定、拉米夫定：一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的交叉研究結(jié)果顯示，5 d每日4次服用500 mg crofelemer（每日推薦劑量的8倍）對(duì)單劑量給藥時(shí)齊多夫定和奈非那韋的暴露沒有影響。在同一項(xiàng)研究中，拉米夫定的暴露量也降低了20%，但不被認(rèn)為具有顯著的臨床意義。

咪達(dá)唑侖：體外研究表明，crofelemer具有在腸道預(yù)期濃度中抑制細(xì)胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）酶的潛能。在健康受試者中，連續(xù)6 d每日口服2次500 mg crofelemer（推薦劑量的4倍）后，評(píng)估了crofelemer對(duì)單次口服2 mg咪達(dá)唑侖（一種敏感的CYP3A4底物）藥動(dòng)學(xué)的影響。與單獨(dú)服用咪達(dá)唑侖相比，咪達(dá)唑侖及其活性代謝物羥基咪達(dá)唑侖在與crofelemer并用后未見平均max和AUC的顯著變化。

1.3 臨床研究

在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照（1個(gè)月）和無安慰劑（5個(gè)月）的多中心研究中評(píng)估了crofelemer的療效。該研究招募了374名HIV陽性患者，接受穩(wěn)定的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，腹瀉病史為1個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。

該研究具有2個(gè)階段的自適應(yīng)設(shè)計(jì)。在這2個(gè)階段中，患者均接受安慰劑治療10 d（篩查期），然后隨機(jī)分配至頭孢洛美或安慰劑治療31 d（雙盲期）。在篩選期間的最后7 d中，至少有5 d每天出現(xiàn)1次或更多水樣排便的患者被隨機(jī)分配到雙盲期。每個(gè)階段分別招募患者；根據(jù)對(duì)第1階段數(shù)據(jù)的中期分析，選擇第2階段的劑量。在第1階段，將患者按1∶1∶1∶1的比例隨機(jī)分配到3種crofelemer劑量方案（125 mg，2次/d，或2種較高劑量方案之一）或安慰劑中。在第2階段，患者按1∶1的比例隨機(jī)分配到crofelemer 125 mg，2次/d或安慰劑。

每個(gè)研究階段還有1個(gè)為期5個(gè)月的無安慰劑時(shí)期，隨后是雙盲時(shí)期。用crofelemer治療的患者在無安慰劑期間繼續(xù)服用相同劑量的藥物。在第1階段，接受安慰劑的患者在無安慰劑時(shí)期被重新隨機(jī)分配為3種crofelemer劑量方案之一（125 mg，2次/d，或2種較高劑量方案之一）中的1種。在第2階段，接受安慰劑的患者在無安慰劑期間接受crofelemer 125 mg，2次/d的治療。

主要療效終點(diǎn)是有臨床反應(yīng)的患者比例，即在安慰劑對(duì)照階段的4周中至少有2周，每周少于或等于2次水樣腸蠕動(dòng)。那些同時(shí)服用抗腹瀉藥或阿片類藥物的患者被視為臨床無反應(yīng)者。

與安慰劑組相比，crofelemer 125 mg，2次/d組患者出現(xiàn)臨床反應(yīng)的比例明顯更高（18%8%，單側(cè)＜0.01）。在隨機(jī)臨床研究中，對(duì)腹瀉持續(xù)時(shí)間、每日水樣排便基線次數(shù)、蛋白酶抑制劑的使用、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)和年齡亞組的檢查沒有發(fā)現(xiàn)這些亞組間crofelemer治療效果的一致性方面存在差異。

2 crofelemer的具體產(chǎn)品指南[7]

FDA的具體產(chǎn)品指南一般是指仿制藥的生物等效性指南，crofelemer被認(rèn)為是復(fù)雜仿制藥。指南包括3部分內(nèi)容：關(guān)于植物原料的鑒別和質(zhì)量評(píng)估建議；證明植物原料相同性的建議；證明生物等效性的建議（研究類型為臨床終點(diǎn)生物等效性研究）。詳細(xì)介紹這3方面的內(nèi)容，并結(jié)合crofelemer說明書中所體現(xiàn)的研究基礎(chǔ)進(jìn)行分析。

2.1 植物原料的鑒別和質(zhì)量評(píng)估建議

crofelemer的植物原料應(yīng)從的紅色乳膠中采集。應(yīng)基于宏觀/微觀和/或遺傳物質(zhì)分析等技術(shù)正確識(shí)別和鑒定植物物種。應(yīng)從具有確定生態(tài)地理區(qū)域的成熟樹中收集作為植物原料的粗乳膠。實(shí)施和執(zhí)行已建立的良好農(nóng)業(yè)和采集規(guī)范程序?qū)⒆畲蟪潭鹊販p少植物原料的差異，并確保crofelemer的批間一致性。應(yīng)檢測(cè)植物原料的crofelemer含量、總酚類和塔斯品堿含量，并檢測(cè)重金屬和農(nóng)藥殘留。

2.2 證明原料藥相同性的建議

通過體現(xiàn)試驗(yàn)原料藥和參比制劑原料藥之間的等效性，可以建立原料藥的相同性。建議至少應(yīng)對(duì)3批樣品和參比制劑進(jìn)行特性分析，以評(píng)估制備過程中原料藥的相同性和耐用性。以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)可用于證明原料藥的相同性。

2.2.1 crofelemer理化性質(zhì)的等效性 應(yīng)進(jìn)行以下理化表征以證明原料藥的相同性：相對(duì)分子質(zhì)量分布；crofelemer的總體結(jié)構(gòu)特性，包括但不限于圓二色譜、元素分析、傅里葉變換紅外光譜、紫外光譜、超高效液相色譜、核磁共振波譜、X射線衍射、液相色譜-質(zhì)譜法。

寡聚物中單體結(jié)構(gòu)單元的組成、兒茶素/表兒茶素與沒食子兒茶素/表沒食子兒茶素的平均單體比、平均聚合度，以及低聚物在消化（解聚）后的轉(zhuǎn)化率（對(duì)于一般的頭孢樂美素）應(yīng)相當(dāng)于參比制劑中的原料藥?？紤]到crofelemer的復(fù)雜性，應(yīng)對(duì)上述每種分析方法進(jìn)行正交分析，以全面表征和證明crofelemer仿制藥與參比制劑之間的相同性。

根據(jù)crofelemer說明書信息可知，本品的化學(xué)成分表征較為全面，明確了低聚原花青素的4個(gè)單體單元，并測(cè)定出了低聚物的平均聚合度。本品化學(xué)成分方面的研究基礎(chǔ)可以支持運(yùn)用各種分析手段，證明crofelemer仿制藥與參比制劑之間的相同性。這部分研究對(duì)儀器的要求，以及數(shù)據(jù)分析能力的要求較高。

2.2.2 crofelemer成分和其他伴隨成分的化學(xué)指紋圖譜的等效性 具有不同分離/檢測(cè)原理的單一或多種分析方法可用于生成crofelemer及其伴隨成分的完整化學(xué)指紋圖譜。對(duì)于完整的化學(xué)指紋圖譜中顯示的所有化學(xué)成分，crofelemer仿制藥與參比制劑之間應(yīng)在質(zhì)量和數(shù)量上可比。

化學(xué)指紋圖譜的等效性也是基于crofelemer化學(xué)成分表征較為全面的前提下進(jìn)行的研究。我國學(xué)界在中藥的指紋圖譜方面具有一定的研究基礎(chǔ)，主要研究熱點(diǎn)為指紋-功效關(guān)系研究。

2.2.3 生物測(cè)定結(jié)果的等效性 生物測(cè)定可以用作等效性的確認(rèn)檢測(cè)，并可以提供crofelemer相同性的補(bǔ)充確認(rèn)。FDA建議申請(qǐng)人開發(fā)并驗(yàn)證一種基于細(xì)胞的測(cè)定法，該測(cè)定法可反映出crofelemer的作用機(jī)制，以證明其具有同等的生物活性。

根據(jù)crofelemer說明書信息可知，本品對(duì)臨床藥理學(xué)方面進(jìn)行了較為全面的研究，如闡明了本品的作用機(jī)制（即抑制胃腸腔中的CFTR和CaCC），并對(duì)藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究。在此研究基礎(chǔ)上，具備開發(fā)基于細(xì)胞的生物測(cè)定方法的可能性，以證明生物等效性。我國學(xué)界對(duì)中藥的生物活性（毒性）測(cè)定具有一定的研究基礎(chǔ)。

2.3 證明臨床終點(diǎn)生物等效性的建議

研究類型：具有臨床終點(diǎn)的生物等效性研究；試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照；藥物劑量為125 mg；受試對(duì)象：接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療并伴有分泌性腹瀉的HIV陽性男性和女性，年齡18～60歲。

生物等效性基于（95%置信區(qū)間，95% confidence interval，95% CI）：臨床終點(diǎn)。

溶出度測(cè)試方法和采樣時(shí)間[8]：美國藥典儀器II（Paddle），體積流量為75 r/min，酸階段：0.1 mol/L HCl（750 mL），2 h；緩沖液階段：pH 6.8的磷酸鈉緩沖液（1000 mL），5、10、20、30、45 min。

受試者隨機(jī)口服試驗(yàn)樣品crofelemer 125 mg緩釋片、參比制劑crofelemer 125 mg緩釋片或安慰劑，2次/d，持續(xù)4周。主要終點(diǎn)是有臨床反應(yīng)的受試者比例，臨床反應(yīng)定義為在研究的4周中至少有2周每周有≤2次水樣排便。在收集主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)的4周之前，該研究應(yīng)包括3 d的磨合期。

另外，具有臨床終點(diǎn)的生物等效性研究建議中，包括納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；受試者水平分析數(shù)據(jù)集，每個(gè)受試者1個(gè)記錄（如適用）；基本數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集，記錄每個(gè)受試者、每個(gè)分析時(shí)間點(diǎn)（如適用）等。其中，受試者水平分析數(shù)據(jù)集記錄的與臨床療效相關(guān)的信息包括腹瀉持續(xù)時(shí)間、每日水樣排便基線次數(shù)、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案、每周水樣排便次數(shù)、4周中至少有2周每周水樣排便次數(shù)≤2次（是/否）、依從率（%）、受試者連續(xù)超過預(yù)定天數(shù)未達(dá)到預(yù)定劑量（是/否）、不良事件報(bào)告（是/否）、伴隨用藥（是/否）。

根據(jù)crofelemer說明書信息可知，本品的臨床研究中，主要療效終點(diǎn)與具有臨床終點(diǎn)的生物等效性研究中的主要終點(diǎn)一致。具有臨床終點(diǎn)的生物等效性研究中的受試者水平分析數(shù)據(jù)集所記錄的臨床療效相關(guān)信息，與臨床研究中的信息有相同之處。

3 中藥質(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)的思考

上述以crofelemer的理化性質(zhì)等效性、生物測(cè)定結(jié)果等效性，以及具有臨床終點(diǎn)的生物等效性評(píng)價(jià)為例，體現(xiàn)了目前植物藥質(zhì)量一致性的技術(shù)評(píng)價(jià)水平。以下對(duì)中藥的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)研究進(jìn)展進(jìn)行梳理。

3.1 中藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的方法

文獻(xiàn)綜述了基于化學(xué)指紋結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)方法的中藥質(zhì)量評(píng)估，分析方法包括色譜法、振動(dòng)光譜法、核磁共振光譜法和質(zhì)譜[9]。具體分析方法：（1）化學(xué)指紋技術(shù)，包括色譜、光譜技術(shù)（振動(dòng)光譜法、原子光譜、核磁共振波譜）、質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)；（2）化學(xué)計(jì)量學(xué)方法，包括數(shù)據(jù)預(yù)處理、數(shù)據(jù)展開和多路分解、數(shù)據(jù)融合策略、異常樣本檢測(cè)、無監(jiān)督探索性學(xué)習(xí)、監(jiān)督學(xué)習(xí)（分類分析、回歸分析）。

另有文獻(xiàn)提出了中藥化學(xué)評(píng)價(jià)的基本原理、技術(shù)特點(diǎn)和應(yīng)用實(shí)例，以及將生物學(xué)評(píng)價(jià)方法與化學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)合用于中藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)[10]。具體評(píng)價(jià)方法：（1）化學(xué)一致性評(píng)價(jià)方法，包括色譜評(píng)價(jià)技術(shù)（單組分含量測(cè)定、多種成分含量測(cè)定、化學(xué)指紋圖譜、單個(gè)標(biāo)記物對(duì)多種成分進(jìn)行定量分析）、光譜評(píng)價(jià)技術(shù)（近紅外光譜、拉曼光譜、激光誘導(dǎo)擊穿光譜、同步輻射X射線計(jì)算機(jī)斷層掃描）；（2）生物一致性評(píng)價(jià)方法，包括生物測(cè)定、生物反應(yīng)譜、生物基因表達(dá)譜等；（3）化學(xué)-生物整體評(píng)價(jià)，包括化學(xué)指紋圖譜-生物效應(yīng)圖、有效等效、代謝組學(xué)。

3.2 中藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的應(yīng)用實(shí)例

近年，關(guān)于中藥質(zhì)量的一致性評(píng)價(jià)相關(guān)研究主要集中在一方面用定量指紋圖譜較全面和準(zhǔn)確地對(duì)化學(xué)成分進(jìn)行表征；另一方面結(jié)合生物活性檢測(cè)分析指紋-功效關(guān)系，評(píng)估化學(xué)特征成分與生物活性之間的關(guān)系。綜合運(yùn)用以上分析方法，從化學(xué)一致性和生物一致性2個(gè)方面，有可能從整體上對(duì)中藥質(zhì)量的一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)。中藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的應(yīng)用實(shí)例見表1。

3.3 中藥質(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)的可能適用情形

中藥質(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)的可能適用情形包括（不限于）：（1）中藥同名同方藥的技術(shù)評(píng)價(jià)；（2）中藥改良型新藥的技術(shù)評(píng)價(jià)（如適用）；（3）古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研究過程中，評(píng)價(jià)古代制備方法與現(xiàn)代大生產(chǎn)工藝所得樣品的相似性/一致性[18]；（4）生產(chǎn)過程中，通過對(duì)中藥制劑或中間體進(jìn)行質(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)，識(shí)別可能影響中藥質(zhì)量的關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)[19]；（5）其他有可能需進(jìn)行質(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)的情形，如工藝變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更、技術(shù)轉(zhuǎn)讓等。

表1 中藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的應(yīng)用實(shí)例

中藥質(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)對(duì)于中藥制劑（特別是中藥復(fù)方制劑）而言有一定難度，可優(yōu)先考慮應(yīng)用于技術(shù)可及且需重點(diǎn)關(guān)注的情形，包括但不限于：（1）中藥制劑的化學(xué)成分表征較為充分的情形，如天然來源的單一成分藥物、提取物或天然藥物；（2）中藥制劑屬于高風(fēng)險(xiǎn)制劑類型，可能涉及高風(fēng)險(xiǎn)給藥途徑、高風(fēng)險(xiǎn)劑型、高風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)癥、含大毒藥材的制劑等；（3）不良反應(yīng)較為嚴(yán)重的中藥制劑；（4）藥物強(qiáng)度較高的中藥制劑，即具有較強(qiáng)活性和/或毒性的中藥制劑。

4 結(jié)語

《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》[20]指出，“加強(qiáng)生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制”“持續(xù)修訂完善包括中藥材、中藥飲片、中間產(chǎn)品和制劑等在內(nèi)的完整的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，保持藥品批間質(zhì)量穩(wěn)定可控”。保持藥品批間質(zhì)量穩(wěn)定可控，即可理解為保持藥品質(zhì)量的批間一致性。為了更好地保持藥品質(zhì)量的批間一致性，建議建立適當(dāng)?shù)闹兴庂|(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)方法。

由于crofelemer屬于從單一植物提取的、活性成分明確、機(jī)制研究較為充分的提取物，該藥物研究基礎(chǔ)較好，故FDA要求證明crofelemer理化性質(zhì)、生物活性測(cè)定結(jié)果的等效性，以及具有臨床終點(diǎn)的生物等效性。對(duì)于我國中藥而言，特別是復(fù)方制劑成分復(fù)雜，基礎(chǔ)研究較為薄弱，需結(jié)合實(shí)際對(duì)中藥質(zhì)量的相似性/一致性進(jìn)行研究。

中藥由于其天然來源的屬性，如植物可能由于生長(zhǎng)環(huán)境、地理位置、采收時(shí)間、藥用部位等的不同，導(dǎo)致中藥原料自身存在化學(xué)成分的異質(zhì)性。因此，中藥質(zhì)量的相似性/一致性評(píng)價(jià)顯得尤為重要。不僅需考慮中藥制劑中化學(xué)組分的變化情況，更需關(guān)注臨床相關(guān)的生物活性情況。技術(shù)難點(diǎn)包括：（1）對(duì)化學(xué)成分進(jìn)行較為全面的表征；（2）明確臨床相關(guān)的功效/毒性成分；（3）建立臨床相關(guān)的生物活性/毒性檢測(cè)方法。提高中藥質(zhì)量批間一致性，應(yīng)加強(qiáng)中藥的基礎(chǔ)研究，探索具有可行性的中藥質(zhì)量相似性/一致性技術(shù)評(píng)價(jià)方法，建議評(píng)價(jià)理化性質(zhì)的相似性/一致性，研究?jī)?nèi)容包括化學(xué)成分的表征和量化，如指紋圖譜定性/定量分析等；評(píng)價(jià)生物活性（毒性）測(cè)定的相似性/一致性，研究?jī)?nèi)容包括臨床相關(guān)的生物活性測(cè)定，如指紋-功效關(guān)系研究等；視情況對(duì)具有臨床終點(diǎn)的生物等效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

本文圍繞《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》，對(duì)中藥質(zhì)量相似性/一致性評(píng)價(jià)的重要性和可行性進(jìn)行了初步思考，尚需更多的學(xué)者和業(yè)界專家關(guān)注并參與研究此項(xiàng)工作。本文僅代表作者個(gè)人學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，作為研究素材供交流探討，不足之處敬請(qǐng)同仁指正。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Food and Drug Administration (FDA). Upcoming product-specific guidances for complex generic drug product development [EB/OL]. (2020-06-03) [2020-12-13]. https:// www.fda.gov/drugs/guidances-drugs/upcoming-product-specific-guidances-complex-generic-drug-product-development.

[2] United States Government Accountability Office (GAO). Generic drugs: FDA should make public its plans to issue and revise guidance on nonbiological complex drugs [EB/OL]. (2018-01-16) [2020-12-13]. https://www.gao.gov/ assets/690/689047.pdf.

[3] Food and Drug Administration (FDA). Generic Drug User Fee Amendments (GDUFA) science and research priority initiatives for fiscal year 2020 [EB/OL]. (2019-05-01) [2020-12-13]. https://www.fda.gov/media/132370/download.

[4] Food and Drug Administration (FDA). 2019 Office of generic drugs annual report [EB/OL]. (2020-02-19) [2020-12-13]. [https://www. fda.gov/media/135329/download.

[5] Food and Drug Administration (FDA). Drugs@FDA: FDA-approved drugs [EB/OL]. (2012-12-31) [2020-12-13]. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index. cfm?event=BasicSearch.process.

[6] Food and Drug Administration (FDA). MYTESI? (crofelemer) delayed‐release tablets, for oral use initial U. S. approval: 2012 [EB/OL]. (2020-11-01) [2020-12-13]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2020/202292s007lbl.pdf.

[7] Food and Drug Administration (FDA). Draft guidance on crofelemer [EB/OL]. (2020-11-01) [2020-12-13]. https:// www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/PSG_202292. pdf.

[8] Food and Drug Administration (FDA). Dissolution methods [EB/OL]. (2016-06-02) [2020-12-13]. https://www. accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/dsp_SearchResults.cfm.

[9] Li Y, Shen Y, Yao C L,. Quality assessment of herbal medicines based on chemical fingerprints combined with chemometrics approach: A review [J]., 2020, 185: 113215.

[10] Wei X C, Cao B, Luo C H,. Recent advances of novel technologies for quality consistency assessment of natural herbal medicines and preparations [J]., 2020, 15: 56.

[11] Hou Z F, Sun G X, Guo Y,. Capillary electrophoresis fingerprints combined with linear quantitative profiling method to monitor the quality consistency and predict the antioxidant activity of alkaloids of[J]., 2019, 1133: 121827.

[12] Wang H, Chen M L, Li J,. Quality consistency evaluation of Kudiezi Injection based on multivariate statistical analysis of the multidimensional chromatographic fingerprint [J]., 2020, 177: 112868.

[13] Dai T T, Yang F L, Liu J D,. Evaluation of the quality consistency of Zhenju Jiangya Tablets by systematic quantified fingerprint method in combination with antioxidant activity and three compounds analyses [J]., 2019, 150: 104175.

[14] 閆慧, 孫國祥, 遲晗笑, 等. 基于標(biāo)準(zhǔn)制劑控制模式和定量指紋圖譜評(píng)價(jià)復(fù)方甘草片的質(zhì)量一致性 [J]. 色譜, 2019, 37(11): 1200-1208.

[15] Zheng Y R, Fan C L, Liu M H,. Overall quality control of the chemical and bioactive consistency of ShengMai Formula [J]., 2020, 189: 113411.

[16] Liang D, Yin Y H, Miao L Y,. Integrating chemical similarity and bioequivalence: A pilot study on quality consistency evaluation of dispensing granule and traditional decoction ofby a totality-of-the-evidence approach [J]., 2019, 169: 1-10.

[17] Liu X Y, Zhang H, Su M,. Comprehensive quality evaluation strategy based on non-targeted, targeted and bioactive analyses for traditional Chinese medicine: Tianmeng oral liquid as a case study [J]., 2020, 1620: 460988.

[18] 徐男, 孫蓉, 黃欣, 等. 基于“效-毒”相關(guān)的經(jīng)典名方復(fù)方制劑質(zhì)量及制藥過程一致性評(píng)價(jià)的研究思路探討 [J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2019, 39(20): 2118-2125.

[19] Pan J J, He S Y, Shao J Y,. Critical pharmaceutical process identification considering chemical composition, biological activity, and batch-to-batch consistency: A case study of notoginseng total saponins [J]., 2020, 12(1): 29-35.

[20] 國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見(國藥監(jiān)藥注[2020]27號(hào)) [EB/OL]. (2020-12-25) [2020-12-28]. https://www.nmpa. gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20201225163906151.html.

Enlightenment of product-specific guidance of oral botanical drug on quality similarity/consistency evaluation of traditional Chinese medicine in FDA

SUN Yu1, XU Gan2, WEN Hai-ruo3

1. Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China 2. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102248, China 3. National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China

The research idea of complex generic drugs in FDA may provide reference for the quality similarity/consistency evaluation of traditional Chinese medicine (TCM). Through the labeling of the first oral botanical drug crofelemer issued by FDA, the research basis of crofelemer was understood. Combined with the product-specific guidance for equivalence evaluation of crofelemer, the quality consistency evaluation of TCM was analyzed. The current technical progress of quality consistency evaluation of TCM was followed up, aiming to provide research ideas for the quality similarity/consistency evaluation of TCM. In order to improve the batch-to-batch quality consistency of TCM, it is necessary to strengthen the basic research of TCM and explore the feasible evaluation methods of TCM quality similarity/consistency. It is recommended to evaluate similarity/consistency in physicochemical properties, evaluate similarity/ consistency in bioactivity (toxicity) measurements, and evaluate bioequivalence with clinical endpoints as appropriate.

complex generic drug; quality similarity/consistency of TCM; batch-to-batch consistency; bioequivalence

R288

A

0253 - 2670(2021)06 - 1851 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.06.035

2020-12-13

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81503347）；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目（2021-JYB-XJSJJ037）

孫 昱，女，博士，研究方向?yàn)樗幤氛吲c技術(shù)評(píng)價(jià)研究。E-mail: sunyu_amber@126.com

徐 敢，副教授，從事藥事監(jiān)管科學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。E-mail: xgcg@163.com

文海若，女，博士，研究員，研究方向?yàn)樗幚矶纠?。Tel: (010)67876252 E-mail: hairuowen@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]