王 瀚，叢文銘，鄭建明，白辰光

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一[1]。胃肝樣腺癌是胃癌的一種少見亞型[2]，由多角形嗜酸性肝細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞組成，并可表達(dá)AFP[3]。文獻(xiàn)報(bào)道其預(yù)后差，且好發(fā)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。由于其例數(shù)少，易漏診，且生物學(xué)行為惡性程度高，因此有必要深入探討。本文回顧性分析17例胃肝樣腺癌的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后，旨在為其診治提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料收集2013年1月1日～2020年5月31日海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院(東方肝膽外科醫(yī)院)和海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院手術(shù)治療的17例胃肝樣腺癌患者的臨床病理資料，由兩名病理醫(yī)師重新評(píng)估切片。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考WHO消化系統(tǒng)腫瘤病理分冊(cè)。TNM分期參考美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)第8版分期。電話隨訪患者，隨訪截至2020年6月25日。無進(jìn)展生存期(progress-free survival, PFS)和總生存期(overall survival, OS)為本實(shí)驗(yàn)時(shí)間截點(diǎn)。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)取材，石蠟包埋，HE染色，鏡下觀察。采用免疫組化EnVision兩步法染色。一抗SALL4、Glypican-3、AFP、Hep Par-1及EnVision試劑盒，購(gòu)自福州邁新公司和上海長(zhǎng)島公司。具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Kaplan-Meier法構(gòu)建生存曲線圖。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析用于生存分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)17例患者中男性15例，女性2例，男女比為7.5 ∶1，年齡47～76歲，中位年齡67歲。2例感染乙肝。10例血清甲胎蛋白(AFP)升高(且均>400 ng/mL)。7例血清癌胚抗原(CEA)升高。1例血清糖類抗原19-9(CA19-9)升高(表1)。

表1 17例胃肝樣腺癌患者臨床信息及實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2 病理檢查腫瘤均由多角形嗜酸性肝細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞組成(圖1)，呈梁索狀、巢片狀排列，彌漫浸潤(rùn)于胃壁組織(圖2)，均表達(dá)至少一個(gè)肝樣腺癌免疫組化標(biāo)志物(SALL4、Glypican-3、AFP、Hep Par-1，圖3～6)。10例合并其他組織學(xué)類型腺癌成分。例5腫瘤浸潤(rùn)累犯肝臟。9例伴肝轉(zhuǎn)移，1例伴肺轉(zhuǎn)移。脈管癌栓和神經(jīng)侵犯檢出率分別為82.4%和35.3%。腫瘤常見于胃體胃竇部、小彎側(cè)。腫瘤最大徑2～17 cm，中位數(shù)5 cm(表2)。

表2 17例胃肝樣腺癌病理評(píng)估

2.3 治療及隨訪17例患者均行胃部手術(shù)，3例行全胃切除術(shù)，3例行近端胃切除術(shù)，11例行遠(yuǎn)端胃切除術(shù)。2例術(shù)前接受輔助性治療(例2和例15)。例8患者術(shù)后采用化療聯(lián)合免疫療法(PD-L1抑制劑)治療肝肺，未切除病灶。例17患者術(shù)后采用經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合經(jīng)皮肝穿刺微波消融處理肝臟，未切除病灶。隨訪1～82個(gè)月有7例死亡，其中例6患者術(shù)后1個(gè)月死于肺栓塞，其余死于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移?；颊?、3、5年P(guān)FS率分別為61.9%、61.9%、49.5%。1、3、5年OS率分別為79.3%、52.9%、42.3%(圖7)。

2.4 生存分析Cox回歸單因素分析提示，無PFS和OS的顯著風(fēng)險(xiǎn)因素(表3)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與不良PFS間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.15)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和未合并其他組織學(xué)類型腺癌與不良OS間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均=0.12)。因Cox單因素分析無顯著風(fēng)險(xiǎn)因素，故未行Cox多因素分析。

3 討論

肝樣腺癌可發(fā)生于人體各組織器官[5]，胃是最常見發(fā)病部位[6]。有研究認(rèn)為，胃肝樣腺癌的發(fā)生與細(xì)胞色素p450基因的差異表達(dá)相關(guān)[7]，不良生物學(xué)行為和20q11.21-13.12拷貝數(shù)增加相關(guān)[8]。但因其發(fā)病率低，文獻(xiàn)報(bào)道均為小樣本分析，故仍需不斷探索以豐富其認(rèn)識(shí)。

人群特征分布上，該病更好發(fā)于中老年男性。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示，肝樣腺癌可能與肝炎感染無關(guān)，該特點(diǎn)有助于和肝炎相關(guān)肝細(xì)胞癌的鑒別。此外，AFP升高常見，且常顯著升高，但胃癌診斷常用的血清腫瘤標(biāo)志物，如CEA和CA19-9，卻只在少數(shù)患者中增高，該現(xiàn)象也可協(xié)助本病的術(shù)前判斷，即對(duì)于胃腺癌常用血清標(biāo)志物陰性的患者，應(yīng)注意排查肝樣腺癌。

目前，組織學(xué)形態(tài)結(jié)合免疫表型仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤由多角形嗜酸性肝細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞組成，呈梁索狀、巢片狀排列。表達(dá)胎腸標(biāo)志物(如AFP、SALL4、Glypican-3)和肝細(xì)胞標(biāo)志物(如Hep Par-1)[9]。生物學(xué)行為惡性程度高，頻發(fā)淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及脈管癌栓。本組病例提示胃肝樣腺癌易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，應(yīng)與肝細(xì)胞癌進(jìn)行鑒別。筆者建議一方面在肝癌術(shù)前常規(guī)行胃鏡檢查，可同時(shí)排查胃肝樣腺癌及門脈高壓癥，另一方面，相關(guān)免疫組化譜推薦加入SALL4等可鑒別肝樣腺癌和肝細(xì)胞癌的標(biāo)志物[10]，以免誤診。

圖1 胃肝樣腺癌細(xì)胞呈大多角形，嗜酸性，肝細(xì)胞樣 圖2 胃肝樣腺癌彌漫浸潤(rùn)于胃壁組織 圖3 腫瘤細(xì)胞SALL4陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖4 腫瘤細(xì)胞Glypican-3陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖5 腫瘤細(xì)胞AFP陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖6 腫瘤細(xì)胞Hep Par-1陽(yáng)性，EnVision兩步法

表3 Cox回歸單因素分析

圖7 17例患者PFS和OS的生存曲線

胃肝樣腺癌首選手術(shù)治療，本組患者部分已發(fā)生淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移的患者仍于手術(shù)后獲得良好預(yù)后。因此，筆者認(rèn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不應(yīng)被視為手術(shù)絕對(duì)禁忌癥，而應(yīng)在患者一般情況可耐受的前提下積極進(jìn)行手術(shù)治療。

綜上所述，胃肝樣腺癌是一種惡性程度較高的腫瘤，組織學(xué)以肝細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞呈巢片狀、梁索狀排列，常伴血清AFP升高。胃癌術(shù)前應(yīng)常規(guī)篩查血清AFP，行根治性手術(shù)切除可帶來良好預(yù)后。