許 燕，高金莉

外陰肌上皮瘤樣腫瘤(myoepithelioma-like tumor of the vulvar region, MELTVR)是一種發(fā)生于外陰的軟組織腫瘤，臨床罕見。本文收集2例MELTVR，回顧性分析其臨床病理學(xué)特點(diǎn)、免疫表型、診斷及鑒別診斷、預(yù)后及隨訪等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對該病的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院病理科2018年12月～2020年1月間診斷的2例MELTVR，臨床信息、影像學(xué)及病理資料均來源于電子病例，隨訪資料來源于電子病例及電話隨訪。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色。免疫組化染色采用HRP法。所用抗體包括INI1/SMARCB1(克隆號25)、vimentin(克隆號UMAB159)、EMA(克隆號E29)、ER(克隆號SP1)、Calponin(克隆號EP63)、S-100(克隆號4C4.9)、CD34(克隆號10C9)、GFAP(克隆號UMAB129)、SMA(克隆號1A4)、desmin(克隆號EP15)、CK(克隆號AE1/AE3)、CK7(克隆號OV-TL12/30)、CD99(克隆號HO36-1.1)、BCL-2(克隆號MX022)、Myogenin(克隆號F5D)、CD31(克隆號UMAB30)、MyoD1(克隆號MX049)、Ki-67(克隆號UMAB107)。一抗分別購自北京中杉金橋公司和福州邁新公司，使用Leica公司的二抗系統(tǒng)，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書要求進(jìn)行。EWSR1、FUS1分離探針熒光原位雜交試劑盒購自雅培公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)例1女性，35歲。2019年7月偶然發(fā)現(xiàn)左側(cè)大陰唇有一腫塊，當(dāng)時(shí)腫塊較小、無疼痛不適、無進(jìn)行性增大。近期患者左側(cè)大陰唇腫塊明顯增大，遂就診于我院。會陰部B超提示左側(cè)大陰唇處皮下混合回聲占位。術(shù)中見會陰部左側(cè)大陰唇有一腫塊，大小3 cm×2 cm×1.5 cm，呈類圓形，囊性，邊界尚清，與周邊組織緊密粘連。例2女性，65歲。2012年偶然發(fā)現(xiàn)會陰部有一腫塊，當(dāng)時(shí)腫塊較小，無疼痛不適，近期腫塊明顯增大伴隱脹不適，遂于2018年11月7日就診于我院。盆腔CT提示左側(cè)坐骨肛門窩脂體內(nèi)囊實(shí)性占位，考慮良性；子宮肌瘤可能。術(shù)中見會陰部肌間隙內(nèi)探及一類圓形腫塊，大小4.5 cm×4 cm×3 cm，邊界清，無明顯包膜。

2.2 病理檢查(1)眼觀：例1淺褐色結(jié)節(jié)1枚，大小3 cm×2 cm×1.5 cm，切面灰白色，質(zhì)中，界尚清，似有包膜。例2灰紅色結(jié)節(jié)腫物1枚，大小5.5 cm×4 cm×3.5 cm，表面包膜完整，切面呈多結(jié)節(jié)狀，灰白色，實(shí)性，質(zhì)韌，局部半透明狀。(2)鏡檢：例1腫瘤界限清楚，包膜完整。腫瘤有兩種形態(tài)，一種形態(tài)腫瘤細(xì)胞呈上皮樣，胞質(zhì)嗜雙色性，細(xì)胞核有一定的異型性，核仁明顯，腫瘤細(xì)胞彌漫，呈片狀排列(圖1)，部分區(qū)可見核偏位、胞質(zhì)嗜伊紅，類似橫紋肌樣形態(tài)，細(xì)胞豐富。另一種形態(tài)腫瘤細(xì)胞梭形，呈席紋狀排列(圖2)，分布在上皮樣腫瘤細(xì)胞周邊，間質(zhì)富含膠原。例2腫瘤界限清楚，部分區(qū)似有包膜。腫瘤有兩種形態(tài)，一種形態(tài)腫瘤細(xì)胞呈上皮樣，胞質(zhì)嗜伊紅，細(xì)胞核大小一致、核偏位，核仁明顯，類似橫紋肌樣細(xì)胞，間質(zhì)黏液樣變或疏松水腫，黏液樣區(qū)占整個(gè)腫瘤體積約20%，腫瘤細(xì)胞散在單個(gè)或松散排列在黏液樣間質(zhì)內(nèi)(圖3)；另一種形態(tài)腫瘤細(xì)胞梭形，呈彌漫成片或席紋狀排列(圖4)，腫瘤細(xì)胞具有淡染的胞質(zhì)，核呈梭形，間質(zhì)富含膠原，無黏液，部分區(qū)間質(zhì)玻璃樣變。

2.3 免疫表型2例均表達(dá)vimentin、ER(例1彌漫強(qiáng)表達(dá)，例2 ER弱表達(dá))(圖5)、EMA(圖6)和Calponin(圖7)；均伴有INI1/SMARCB1表達(dá)缺失(圖8)；均不表達(dá)S-100、CD34、CD31、GFAP、SMA、desmin、MyoD1、Myogenin、CK、CK7、CD99和BCL-2，腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)10%～20%。

2.4 分子病理學(xué)檢測FISH檢測示2例均不存在EWSR1和FUS1基因斷裂。

2.5 病理診斷2例均為MELTVR。

2.6 隨訪2例術(shù)后隨訪1～15個(gè)月，均無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

3 討論

MELTVR是一種罕見的軟組織間葉源性腫瘤，F(xiàn)lope等[1]在2015年首次報(bào)道3例發(fā)生于外陰的伴有INI1/SMARCB1表達(dá)缺失的肉瘤，推測該腫瘤應(yīng)該是MELTVR，該腫瘤在2015年被Yoshida等[2]首先命名，自Yoshida等報(bào)道9例起源于外陰的伴有INI1/SMARCB1表達(dá)缺失的腫瘤，后陸續(xù)報(bào)道2例[2-4]。該腫瘤未被列入第4版軟組織與骨腫瘤WHO分類。MELTVR代表了一種INI1/SMARCB1表達(dá)缺失的外陰腫瘤。

3.1 診斷(1)病理特征：腫瘤界限一般比較清楚，被纖維性假包膜包繞，部分病例有微小的包膜外浸潤，其中1例具有浸潤性生長邊界[4]。腫瘤細(xì)胞呈上皮樣或梭形、細(xì)胞質(zhì)嗜伊紅至嗜雙色性，核仁明顯。間質(zhì)由黏液樣區(qū)和無黏液樣區(qū)混合組成，黏液樣區(qū)上皮樣細(xì)胞或梭形細(xì)胞單個(gè)或散在失黏附性分布。非黏液區(qū)腫瘤細(xì)胞呈片狀、席紋狀排列，部分區(qū)間質(zhì)硬化或玻璃樣變。所有病例細(xì)胞核大小較為一致，無明顯多形性，可見空泡狀染色質(zhì)和明顯核仁。全部病例中有5例出現(xiàn)橫紋肌樣形態(tài)[1-2]。其中1例形態(tài)上類似孤立性纖維性腫瘤，且腫瘤細(xì)胞STAT6呈核質(zhì)陽性，臨床上易被誤診為孤立性纖維性腫瘤[3]，但其特有的形態(tài)學(xué)和免疫表型特點(diǎn)可以與孤立性纖維性腫瘤鑒別。(2)免疫表型：文獻(xiàn)報(bào)道的MELTVR均表達(dá)vimentin、EMA、ER；其中1例ER局灶表達(dá)但彌漫強(qiáng)表達(dá)；1例EMA局灶表達(dá)；均伴有INI1/SMARCB1表達(dá)缺失。所有腫瘤均不表達(dá)S-100、GFAP、SMA、desmin、CK7，有2例表達(dá)CD34[1]，3例CK局灶表達(dá)[1-2]。本組2例均表達(dá)vimentin、EMA、ER、Calponin；其中例2 ER弱表達(dá)；2例均伴有INI1/SMARCB1表達(dá)缺失。均不表達(dá)S-100、CD34、CD31、GFAP、SMA、desmin、MyoD1、Myogenin、CK、CK7、CD99和BCL-2。(3)分子檢測結(jié)果：文獻(xiàn)報(bào)道的病例均未見EWSR1、FUS1或NR4A3基因斷裂[2,4]。本組2例腫瘤均未見EWSR1和FUS1基因斷裂。

①②③④⑤⑥⑦⑧圖1 例1腫瘤細(xì)胞呈上皮樣,胞質(zhì)嗜雙色性,細(xì)胞核有一定的異型性,核仁明顯,腫瘤細(xì)胞彌漫,呈片狀排列 圖2 梭形腫瘤細(xì)胞呈席紋狀排列 圖3 例2腫瘤細(xì)胞呈上皮樣散在單個(gè)或松散排列,核偏位,間質(zhì)黏液樣變 圖4 梭形腫瘤細(xì)胞呈席紋狀排列 圖5 例1腫瘤細(xì)胞彌漫強(qiáng)表達(dá)ER,HRP法 圖6 腫瘤細(xì)胞表達(dá)EMA,HRP法 圖7 腫瘤細(xì)胞表達(dá)Cal-ponin,HRP法 圖8 INI1/SMARCB1表達(dá)缺失,HRP法

3.2 鑒別診斷MELTVR需與以下腫瘤相鑒別：(1)軟組織肌上皮瘤/肌上皮癌：軟組織肌上皮瘤形態(tài)學(xué)譜系較廣，上皮樣形態(tài)中，核偏位，胞質(zhì)嗜伊紅，形態(tài)上類似漿細(xì)胞或橫紋肌樣細(xì)胞，富含黏液樣間質(zhì)，形態(tài)學(xué)與MELTVR類似。不同點(diǎn)在于肌上皮瘤主要表達(dá)CK、S-100、Calponin，部分表達(dá)EMA、GFAP等。ER一般不表達(dá)，且不伴有INI1/SMARCB1表達(dá)缺失。分子水平上，大部分軟組織肌上皮瘤常見EWSR1基因易位，可產(chǎn)生EWSR1-POU5F1和EWSR1-PBX1融合性基因[5-7]，少數(shù)病例可形成EWSR1-ZNF444融合性基因[8]。MELTVR均未見上述基因的異常。與MELTVR相比，肌上皮癌異型性大，瘤細(xì)胞顯示中至重度異型性，核分裂象多見，腫瘤內(nèi)可見壞死，兩者具有明顯不同的生物學(xué)行為。(2)上皮樣肉瘤：尤其是近端型，可累及外陰，腫瘤細(xì)胞呈上皮樣伴有空泡狀核，且伴有INI1/SMARCB1表達(dá)缺失，需與MELTVR鑒別。近端型上皮樣肉瘤常伴有壞死，腫瘤細(xì)胞有明顯的異型性，呈浸潤性生長，黏液樣改變罕見；MELTVR界限往往比較清楚，兩者具有明顯不同的生物學(xué)行為。上皮樣肉瘤主要表達(dá)CK(AE1/AE3)、CAM5.2、CK19、EMA，50%～70%的病例可表達(dá)CD34[9]，一般不表達(dá)ER。(3)骨外黏液樣軟骨肉瘤：骨外黏液樣軟骨肉瘤是外陰比較罕見的腫瘤，但兩者均伴有黏液樣間質(zhì)，有文獻(xiàn)報(bào)道骨外黏液樣軟骨肉瘤可伴有INI1/SMARCB1表達(dá)缺失[10]。不同點(diǎn)在于骨外黏液樣軟骨肉瘤成分比較單一，無漿細(xì)胞樣形態(tài)，且瘤細(xì)胞主要表達(dá)vimentin，不表達(dá)EMA、ER。65%病例可檢測到EWSR1-NR4A3融合性基因[11]。MELTVR主要表達(dá)vimentin、EMA、ER，同時(shí)伴有INI1/SMARCB1表達(dá)缺失，缺少EWSR1、FUS1和NR4A3基因重排。(4)胚胎性橫紋肌肉瘤：MELTVR部分腫瘤具有核偏位，類似橫紋肌樣形態(tài)，其形態(tài)學(xué)和胚胎性橫紋肌肉瘤有部分重疊，但胚胎性橫紋肌肉瘤多發(fā)生于10歲以下的嬰幼兒和兒童，平均年齡7歲，瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞表達(dá)desmin、MyoD1、Myogenin。MELTVR具有獨(dú)特的免疫表型特征，其一般不表達(dá)desmin、MyoD1、Myogenin等。

3.4 治療及預(yù)后MELTVR治療以手術(shù)完整切除為主?？傮w預(yù)后較好，文獻(xiàn)報(bào)道的病例均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其中有3例出現(xiàn)了術(shù)后復(fù)發(fā)，推測該腫瘤是一種低級別或具有低度惡性潛能的間葉源性腫瘤。本組2例腫瘤均行手術(shù)切除病灶，其中1例長期隨訪未見明顯異常，另1例短期隨訪未見特殊，其遠(yuǎn)期效果有待追蹤隨訪。