饒 金，嚴珊珊，霍雷軍，康小玲，邢 澄，郭玉娟，賴日權，葉 倩

髓外造血(extramedullary hematopoiesis, EMH)瘤樣增生是一種罕見的生理代償現(xiàn)象，非獨立的實質(zhì)性疾病，大多發(fā)生于脾臟和肝臟，偶可出現(xiàn)于淋巴結中。不常見于胸膜、肺、胃腸道、乳腺、皮膚、腦、腎及腎上腺等臟器。某些患者僅表現(xiàn)為EMH而無任何異常臨床表現(xiàn)。其原發(fā)病多為地中海貧血和遺傳性球形紅細胞增多癥，也可以發(fā)生于骨髓纖維變性、廣泛癌轉(zhuǎn)移、甲狀旁腺機能亢進以及佝僂病等。當機體失代償或病理狀態(tài)下EMH瘤樣增生形成腫塊時極易誤診為淋巴瘤、神經(jīng)母細胞瘤等惡性腫瘤。故應結合超聲、CT/MRI及尸體解剖病理分析，提高對EMH瘤樣增生的認識。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2007年1月～2019年12月廣東省婦幼保健院診治的2例胎兒EMH瘤樣增生。例1(圖1A～C)：產(chǎn)婦因停經(jīng)40周，發(fā)現(xiàn)胎兒異常1天入院。超聲提示胎兒水腫綜合征，全身多發(fā)腫物。尸解報告示右胸腔第5～6胸椎處、腋窩處、脊柱前后腹膜見數(shù)枚灰白色息肉樣物，右側(cè)腎及腎上腺位于腹腔中央，右側(cè)肝區(qū)下見一腫物，大小8 cm×4.5 cm×3.5 cm，與右腎相連，部分區(qū)域壞死，其基底較寬；右側(cè)大腿外側(cè)、右大腿正中、陰莖右側(cè)根部均見切面灰白色、質(zhì)中的實性腫物。例2(圖1D)：38+3周死胎，女，超聲及MRI檢查示脾腫大，后縱隔脊柱旁多發(fā)結節(jié)，后腹膜右腎上腺處結節(jié)狀腫物，大小10 cm×6 cm×4 cm，性質(zhì)待排，考慮神經(jīng)源性腫瘤；尸檢活檢示右腎上腺腫物邊界尚清，局部可見壞死。

圖1 A.例1右側(cè)大腿腫物；B.例1右側(cè)腋窩腫物；C.例1陰囊腫物；D.例2右側(cè)后腹膜右腎上腺處腫物

1.2 方法采用GE公司Volusion E8及E10彩色多普勒超聲(彩超)診斷儀及腹部MRI檢查，掃查胎兒全身結構及附屬物。通過尸解了解組織結構關系，分離腫塊標本，經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，HE染色，鏡下觀察，并行免疫組化EnVision法染色進一步明確腫瘤性質(zhì)。

2 結果

2.1 眼觀腫物邊界清楚，無明顯包膜，切面灰白、灰紅色，質(zhì)軟，局部伴出血。

2.2 鏡檢小圓形細胞彌漫性增生，細胞形態(tài)多樣，胞質(zhì)濃染，核仁不清，核呈圓形或橢圓形。紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系三系造血細胞彌漫增生，在小細胞背景中可見不同階段的紅細胞及粒細胞，散在巨核細胞(圖2)。以紅細胞系增生為主，部分區(qū)域可見造血島結構(圖3)。

2.3 免疫表型紅細胞系CD235α(+)(圖4)，粒細胞系MPO(部分+)(圖5)，巨核細胞系CD61(部分+)，CD15(+)，Ki-67增殖指數(shù)為90%，vimentin、CD43、CD30、CD56、CK、MyoD1、S-100、NSE、Syn、CD99均(-)。

2.4 病理診斷EMH瘤樣增生，細胞增生活躍。

圖2 紅細胞系增生為主，背景中可見散在巨核細胞 圖3 紅細胞系區(qū)域可見造血島結構 圖4 紅細胞系CD235α(+)，EnVision法 圖5 粒細胞系MPO(部分+)，EnVision法

3 討論

EMH瘤樣增生臨床并非罕見，本組2例中均發(fā)現(xiàn)伴有巨大實性腫塊增生，國內(nèi)外有關EMH瘤樣增生的病變處于胎兒時期的報道極少。本組2例病變位置均非EMH的好發(fā)部位，需利用影像學及病理分析等多種診療手段確診。死胎患兒雙親均為β型地中海貧血，對雙親地中海貧血致胎兒EMH瘤樣增生的病例，結合文獻進一步探討診斷與鑒別診斷。

EMH瘤樣增生最常見的好發(fā)部位是肝臟和脾臟，影像學檢查中多表現(xiàn)為肝臟/脾臟增大，脊柱旁突出的類圓形邊緣光滑、密度均勻的軟組織腫塊，病灶周圍可有脂肪組織包繞，并隨瘤樣增生組織增大對鄰近組織壓迫占位。胚胎2～4個月，肝臟、脾臟造血功能最為活躍，至4個月后骨髓逐漸成為主要的造血器官，而肝臟、脾臟的造血干細胞進入相對靜止狀態(tài)，但仍然保留產(chǎn)生紅細胞的功能。7個月后胎兒出現(xiàn)骨髓造血，當各種原因造成骨髓造血不能維持機體所需數(shù)量的紅細胞時，而出現(xiàn)骨髓腔以外部位造血增生的現(xiàn)象，為EMH。Lawson等[1]認為EMH的形成是過度增生的骨髓組織穿過骨皮質(zhì)而溢出，在皮質(zhì)外(髓外)骨膜下造血，腫塊內(nèi)具有骨小梁并呈垂直方向通過皮質(zhì)篩孔與肋骨內(nèi)骨小梁相連續(xù)。此“骨髓溢出理論”已得到普遍認可。Yeom等[2]亦認為EMH與骨髓外處于休眠狀態(tài)的造血干細胞被激活有關。而出生后仍持續(xù)EMH則認為是病理性現(xiàn)象。

EMH多見于慢性貧血(溶血)性疾病或原位造血功能障礙患者，是一種多功能干細胞異常增殖生成血細胞方式的病變。常見病因主要是慢性溶血性貧血、造血功能障礙疾病及全身系統(tǒng)性病變，多見于β型地中海貧血和球形細胞增多癥。其機制主要包括[2-4]：(1)重新恢復造血：為補償骨髓造血功能的不足，胚胎時期具有造血功能器官中的間葉細胞恢復造血。(2)建立新的造血灶：在特定條件下循環(huán)于患者周圍血中的造血細胞，歸巢于胚胎時期有過造血功能的器官進行造血。(3)反應性增生：骨髓造血組織機能不足時，處于休眠狀態(tài)的造血干細胞被異常刺激。EMH可發(fā)生于任何部位，最多見于肝臟、脾臟，也可發(fā)生在椎管內(nèi)外的脊柱旁、縱隔、胸壁等處。臨床癥狀主要表現(xiàn)為代償性增生的造血組織，呈組織瘤樣增生的軟組織腫物或由于腫物增大引起重要組織臟器壓迫等不適。病理形態(tài)學上，鏡下彌漫分布的三系細胞，細胞形態(tài)多樣，以紅細胞系為主，胞質(zhì)濃染，核仁不清，在小圓細胞背景中可見不同階段的紅細胞及粒細胞，局部見巨核細胞。EMH往往由血液系統(tǒng)疾病所導致。通常發(fā)生在脾臟和(或)淋巴結，其他部位較為罕見。但是本組例1在胎兒時期即出現(xiàn)全身病灶，以右側(cè)尤甚，屬極為罕見現(xiàn)象。一部分EMH是生理性代償現(xiàn)象，但仍有部分為髓系腫瘤相關的。大多數(shù)情況下，非腫瘤或非造血系統(tǒng)腫瘤時，EMH程度不明顯，且形成實性腫塊，因此提示EMH瘤樣增生更為恰當。如果出現(xiàn)中等量的前體細胞提示髓系腫瘤的可能性較大，若存在廣泛EMH瘤樣增生，首先要排除腫瘤。

鑒于小圓形細胞彌漫分布、發(fā)病部位及組織形態(tài)特點，需與下列腫瘤進行鑒別。(1)霍奇金淋巴瘤：多發(fā)于15～25歲青年人，常伴明顯的臨床癥狀，局部淋巴結無痛性腫大。鏡下以淋巴細胞為主的多種炎細胞混合浸潤的背景中可見R-S細胞、間質(zhì)纖維組織增生及玻璃樣變。而EMH瘤樣增生雖出現(xiàn)軟組織腫塊，但鏡下為各階段不同種類的三系造血細胞增生，免疫表型可助于鑒別。(2)神經(jīng)母細胞瘤：發(fā)病年齡平均21個月，多發(fā)于后腹膜，可累及腎上腺。腫瘤細胞略大于淋巴細胞，無核仁，背景有纖細的神經(jīng)元纖維，并見Homer-Wrigh菊形團結構，有時可出現(xiàn)怪異瘤巨細胞，易與EMH的巨核細胞混淆。但前者免疫組化標記NSE、CgA、S-100陽性，后者陰性。(3)尤因肉瘤：發(fā)病年齡一般為10～19歲，好發(fā)于骨干或干骺端的惡性小圓形細胞腫瘤，瘤細胞約相當于2個淋巴細胞大小，并呈實性、片塊狀結構分布，壞死明顯，核分裂象易見。vimentin和CD99(+)，NSE和CD56(部分+)及網(wǎng)染廣泛表達瘤細胞之間的網(wǎng)狀纖維可進行鑒別，必要時亦可行染色體基因檢測。(4)白血?。菏且活愒煅杉毎麗盒钥寺⌒约膊　？寺⌒园籽〖毎驗樵鲋呈Э亍⒎只系K、凋亡受阻等機制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，并浸潤其他非造血組織和器官，同時抑制正常造血功能為特征，但一般不形成實性腫塊。而在與髓系肉瘤中，可形成實體腫塊，淋巴結及皮膚亦可發(fā)生。這需要重點和髓系其他不同階段或不同譜系細胞的鑒別。髓系前期紅細胞系CD235α陽性，MPO為部分陽性，但不存在發(fā)病部位的單側(cè)性，且雙親均有β型地中海貧血，并無髓系肉瘤相關遺傳學染色體易位。由于EMH無明顯臨床癥狀，在胎兒期更無法辨別臨床表現(xiàn)，主要依靠超聲檢查、CT及MRI的影像學輔助檢查，對于診斷困難病例，在產(chǎn)前優(yōu)生優(yōu)育的前提下，進行雙親遺傳學檢查，排除非腫瘤性脾功能亢進相關的血液疾病。MRI能區(qū)分正常、異常骨髓，為識別EMH最佳影像學方法[5-6]，能準確做出該病的診斷。同時必要時也可對胎兒行穿刺活檢明確診斷。但會有極嚴重出血傾向和死亡風險以及組織取材大小無法明確診段的風險。EMH組織中出現(xiàn)脂肪和出血傾向時，MRI可呈不均勻的密度信號[6]。本組例2中右腎上腺組織明顯出血，增加對此診斷的難度，因此對于出生后嬰幼兒或成人患者確診手段尤為重要，避免不必要的手術以提高生存質(zhì)量。

目前，EMH瘤樣增生的治療方法存在很大的爭議，包括外科手術切除、輸血治療、放療以及胎兒血紅蛋白誘導劑等[7]?；贓MH瘤樣增生是一種良性病變，無其他原發(fā)病則預后良好，一般無需干預，主要針對原發(fā)病進行處理。若發(fā)生難治性胸水、神經(jīng)壓迫癥狀(如截癱等)[8]、出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀[9]或自發(fā)性出血所致的呼吸困難[10]等嚴重并發(fā)癥時建議行外科手術。位于脊柱旁的EMH瘤樣增生術后行一定量的放療可對腫塊復發(fā)起抑制作用[2]，明確診斷及組織切除優(yōu)先選擇電子胸腔鏡術[11]。但妊娠胎兒發(fā)生EMH瘤樣增生時，應加強產(chǎn)檢措施。至今國內(nèi)外尚無數(shù)據(jù)表明在胎兒時期發(fā)生EMH造成不可逆的狀態(tài)下進行的產(chǎn)后跟蹤隨訪資料。

綜上所述，EMH瘤樣增生是一種極其罕見的疾病，診治過程中誤診率非常高，結合病史、超聲檢查、CT/MRI及相關遺傳學檢測，充分對EMH了解和認識，排除惡性疾病后，仍要對7個月后的胎兒階段進行跟蹤觀察，具有重要的臨床價值。