王鈞楠，周永峰，崔園園，馬艷芹，張 萍*，華國棟

甘草增強免疫的物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機制研究進展

王鈞楠1, 2，周永峰1, 3，崔園園1，馬艷芹1，張 萍1*，華國棟4*

1. 解放軍總醫(yī)院 第五醫(yī)學(xué)中心，北京 100039 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 102488 3. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137 4. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700

人體的免疫功能是維持身體健康的重要生理性功能，在免疫系統(tǒng)的功能受損或低下時，會對人的身體健康產(chǎn)生嚴重影響。甘草作為一種補益類中藥，有補脾益氣之功，對人體的免疫功能具有增強作用，在開發(fā)成免疫增強新藥方面具有獨特優(yōu)勢和發(fā)展?jié)摿?。通過對近期國內(nèi)外甘草免疫增強作用的相關(guān)文獻進行收集和整理，從所含化合物的結(jié)構(gòu)特點、分類及藥理作用等方面闡述了甘草增強免疫的物質(zhì)基礎(chǔ)，并以甘草的藥效成分為基礎(chǔ)綜述了甘草促進免疫細胞增殖、影響體內(nèi)細胞因子和抗體水平以及調(diào)控相關(guān)酶表達等增強免疫的分子機制，以期為免疫增強藥物的研發(fā)提供新的思路，為甘草免疫作用的進一步研究提供參考。

甘草；增強免疫；物質(zhì)基礎(chǔ)；分子機制；細胞因子

免疫是人體的一種生理性功能，清除入侵人體的抗原性物質(zhì)，并對體內(nèi)的衰老細胞、凋亡細胞以及異常突變細胞進行及時的識別、殺滅和清除，從而保障機體健康[1]。免疫系統(tǒng)的功能受損或低下會使機體防御力減低，更易受到病原體侵襲，并使病毒感染率升高，進而導(dǎo)致各種疾病發(fā)生，影響機體健康。一般有體虛易感、精神不振、營養(yǎng)不良、飲食不思、睡眠狀況不佳等表現(xiàn)。目前臨床上用于增強免疫的藥物主要有胸腺五肽、烏苯美司、胸腺肽α1等[2]，雖然能夠增強機體的免疫力，但是存在惡心、嘔吐、肝功能損傷等不良反應(yīng)[3]，影響患者的身體健康。

甘草是豆科植物甘草Fisch.、脹果甘草Bat.或光果甘草L.的干燥根和根莖[4]，具有多種藥效活性成分，是目前最常用的中藥之一，素有“十方九草”之說?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，甘草具有抗癌、抗病毒、抗炎、抑菌、抗腫瘤以及免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用[5]。近年來，隨著甘草在治療銀屑病、過敏性紫癜等自身免疫性疾病方面的應(yīng)用，人們逐漸開始關(guān)注其在機體免疫方面的作用，現(xiàn)代研究表明甘草具有增強機體免疫的作用。本文對近幾年國內(nèi)外關(guān)于甘草免疫作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制研究進行了初步梳理，以期為其更好的臨床應(yīng)用提供一定的借鑒和參考。

1 甘草增強免疫藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

甘草具有多種藥理作用，同時含有多種活性成分，主要通過三萜類、多糖類和黃酮類物質(zhì)來發(fā)揮其增強免疫的功能。

1.1 三萜類

三萜類化合物是甘草根及根莖中主要的生理活性成分，具有抗癌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用。目前，甘草屬植物中已發(fā)現(xiàn)61種三萜類化合物，多具有羧基、11位酮基、12位雙鍵等官能團，其中所包含的45種苷元在結(jié)構(gòu)上均為3β-羥基齊墩果烷型化合物的衍生物。

甘草酸、甘草次酸（圖1）是甘草三萜類化合物中最主要的藥效物質(zhì)。其中，甘草酸是由1分子的18β-甘草次酸和2分子的葡萄糖醛酸組成的五環(huán)三萜類化合物，有α和β 2種異構(gòu)體，水解后，可脫去糖酸鏈，形成苷元甘草次酸，亦同屬于五環(huán)三萜[6]。自1979年，石田發(fā)現(xiàn)甘草酸可誘生具有高免疫活性的γ-干擾素以來，大量研究表明甘草酸具有復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)功能，既能提高免疫細胞的增殖能力和活性，促進相關(guān)細胞因子的分泌，提高機體免疫力，亦可產(chǎn)生抑制促炎因子、補體活化等效應(yīng)；甘草次酸在一定條件下，也證實具有免疫增強功能[7-8]。

圖1 甘草酸及甘草次酸的結(jié)構(gòu)

1.2 黃酮類

黃酮類化合物種類豐富，是甘草中所含有的主要活性成分之一。目前，甘草屬植物中已發(fā)現(xiàn)300種黃酮及其衍生物，這類化合物在結(jié)構(gòu)上具有C6-C3-C6基本母核，主要包括黃酮、二氫黃酮、查耳酮、異黃酮、二氫異黃酮、黃酮醇、異黃烷等結(jié)構(gòu)類型[9]。在黃酮類化合物基本母核上帶有異戊烯基側(cè)鏈的一類黃酮被稱為異戊烯基黃酮，是一類特殊的黃酮類化合物?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)這類化合物上的異戊烯基與其生物活性有著密切聯(lián)系，隨著異戊烯基的結(jié)合位點、數(shù)量以及結(jié)構(gòu)不同，其生理功能也會發(fā)生變化[10]。甘草中的黃酮類化合物藥效作用復(fù)雜，對機體的炎癥、過敏反應(yīng)、氧化作用以及腫瘤的生長均具有顯著的抑制作用，且與免疫調(diào)節(jié)有著密切聯(lián)系[11]。甘草中影響機體免疫功能的主要黃酮類化合物見表1和圖2。

表1 甘草中影響機體免疫功能的主要黃酮類化合物

圖2 甘草中影響機體免疫的主要黃酮類化合物結(jié)構(gòu)

1.3 多糖類

多糖是機體的主要供能物質(zhì)，它廣泛參與機體各項生理活動，如識別、細胞生長與癌變、胚胎發(fā)育、機體能量與物質(zhì)代謝、感染、免疫反應(yīng)等，因此又稱為活性多糖，受到了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以及食品功能化學(xué)等領(lǐng)域?qū)W者的高度關(guān)注?；衔锝Y(jié)構(gòu)與其生理功能聯(lián)系緊密，因此甘草多糖很可能也具有相似的生物活性。據(jù)報道，甘草多糖不僅能夠顯著增強淋巴細胞介導(dǎo)的體液免疫和細胞免疫等多種免疫應(yīng)答[15]，并且沒有細胞毒性，作為免疫調(diào)節(jié)劑具有良好的應(yīng)用前景。結(jié)構(gòu)方面，甘草多糖是甘草中的一類α--吡喃多糖，屬于均質(zhì)多糖，具有三螺旋構(gòu)象，通過掃描電鏡觀察其微觀結(jié)構(gòu)多數(shù)呈片狀。目前研究發(fā)現(xiàn)，甘草多糖多由葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、阿拉伯糖和甘露糖組成，葡萄糖是主要的組成部分[17-19]。

2 甘草增強免疫的分子機制

2.1 對免疫細胞的影響

免疫系統(tǒng)在維持機體健康過程中會產(chǎn)生大量的免疫細胞，主要包括吞噬細胞、NK細胞、脾淋巴細胞等，這些細胞是免疫系統(tǒng)成功運行的基礎(chǔ)，因而甘草對機體免疫的影響有很大一部分是通過影響相關(guān)的免疫細胞及其功能狀態(tài)實現(xiàn)的。吞噬細胞及樹突狀細胞主要影響機體的非特異性免疫，而淋巴細胞，如T、B淋巴細胞則主要參與細胞免疫、體液免疫等特異性免疫應(yīng)答。本文將從這2類免疫細胞方面對甘草的免疫增強作用機制進行綜述。

2.1.1 對吞噬細胞、樹突狀細胞的影響 吞噬細胞分為單核細胞、巨噬細胞2種，其中，巨噬細胞具有細胞吞噬、抗原提呈等功能，可以影響免疫反應(yīng)的激活以及調(diào)節(jié)過程，在免疫系統(tǒng)中具有重要作用[20]。樹突狀細胞也有抗原提呈功能，與一般的抗原提呈細胞不同，這類細胞是聯(lián)系先天性免疫反應(yīng)和過繼性免疫反應(yīng)的樞紐，對誘導(dǎo)有效的細胞和體液免疫起著關(guān)鍵性作用[21]。張夢欣等[22]檢測對照組和甘草酸組小鼠脾臟中樹突狀、巨噬細胞及其3種細胞因子表達的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘草酸可以增加小鼠脾臟巨噬細胞的數(shù)量，并干預(yù)其與樹突狀細胞表面的細胞因子表達水平，對白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）的表達有促進作用，而對γ干擾素（interferon- γ，IFN-γ）、IL-12的表達則表現(xiàn)出抑制作用，對機體的固有免疫有一定的增強效果。Bordbar等[23]研究發(fā)現(xiàn)甘草酸還對樹突狀細胞的成熟及功能有明顯影響，用甘草酸處理樹突狀細胞能夠促進樹突狀細胞上白細胞分化抗原40（clusters of differentiation 40，CD40）、CD86和II類組織相容性復(fù)合體（MHC-II）成熟標志物的表達，同時樹突狀細胞對同種異體T細胞的刺激作用也會隨之增強。此外，Aipire等[24]研究顯示甘草水提物可干擾Toll樣受體4（Toll-like receptors 4，TLR4）信號途徑，影響下游絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路，進而促進樹突狀細胞的成熟，提高對脾細胞增殖的刺激和細胞因子的分泌能力，尤其是IL-12的產(chǎn)生，且該作用隨劑量增加而增強。甘草酸可能通過阻斷NF-κB/單核細胞趨化蛋白1（monocytechemoattractant- protein-1，MCP-1）和MAPK/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/髓細胞白血病-1（extracellular regulated protein kinases/ myeloid cell leukemia-1，ERK/Mcl-1）信號通路，來抑制單核細胞的遷移并誘導(dǎo)細胞凋亡，進而減少炎癥發(fā)生[25]。研究表明，甘草及其有效成分可能通過靶向吞噬細胞和樹突狀細胞來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，保障免疫系統(tǒng)功能正常運行，進而增強機體免疫功能，主要影響巨噬細胞和樹突狀細胞的自身增殖能力和功能狀態(tài)，對兩者刺激免疫因子分泌以及樹突狀細胞促進脾細胞增殖有顯著增強作用，并能促進樹突狀細胞的成熟，如圖3所示。

圖3 甘草影響機體免疫細胞的機制

2.1.2 對淋巴細胞的影響 淋巴細胞是一類具有免疫識別功能的細胞，是非特異性免疫的主體免疫細胞。研究顯示，用質(zhì)量濃度為100 μg/mL的甘草提取物處理小鼠脾臟T、B淋巴細胞，其增殖率可大大提升，而甘草中的烏拉爾多糖則對脂多糖介導(dǎo)的淋巴細胞有增殖作用[26]。楊青等[27]對不同規(guī)格的甘草進行研究，發(fā)現(xiàn)生、制甘草對小鼠脾淋巴細胞的增殖均具有顯著促進作用，并與刀豆蛋白A（concanavalin A，Con A）、脂多糖對T、B淋巴細胞的增殖存在協(xié)同刺激作用。史珅等[28]比較甘草多糖和Con A對T、B淋巴細胞增殖率的影響，發(fā)現(xiàn)相比兩者單用，甘草多糖與Con A同時作用于T細胞對其增殖效果更差，且多糖濃度越高，增殖率越低。推測兩者可能作用靶點相同，競爭同類受體。甘草酸苷可顯著降低乙型肝炎模型大鼠血液中CD4＋及CD8＋T淋巴細胞亞群水平，有效減少炎癥細胞浸潤，降低肝細胞壞死率[29]。Guo等[30]研究表明甘草提取物及其活性成分異甘草素和柚皮素可以針對性地促進Treg細胞的誘導(dǎo)功能，另外，還觀察到異甘草素對蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（protein kinase B/mammalian target of rapamycin， Akt/mTOR）信號通路有抑制作用，甘草提取物及其活性成分顯示出降低AKT活性的作用，這提示甘草可通過抑制Akt-mTOR信號通路促進Treg細胞誘導(dǎo)和抑制炎癥反應(yīng)[30]。此外，近幾年研究發(fā)現(xiàn)甘草提取物中存在微小核糖核酸（micro ribonucleic acid，miRNA），其是一類負調(diào)控基因表達的非編碼小RNA，通過抑制DNA的翻譯過程或促進mRNA降解來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)編碼基因的表達。體外培養(yǎng)實驗表明，甘草miRNAs處理的外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）較甘草水提取物、甘草酸等處理的對照組有更明顯的細胞聚集現(xiàn)象，細胞數(shù)量和人類白細胞DR抗原細胞比例也顯著增加[31]。Xiang等[31]進一步研究發(fā)現(xiàn)，甘草miRNA可通過抑制某些基因的表達，如與T細胞分化、炎癥和細胞凋亡的相關(guān)基因，來干預(yù)PBMC的數(shù)量及狀態(tài)，進而影響機體免疫應(yīng)答的強度。

2.2 對細胞因子的作用

許多研究表明甘草能夠上調(diào)免疫相關(guān)細胞因子的水平，從而維持免疫微環(huán)境穩(wěn)定，為更好地激活和發(fā)揮免疫功能提供良好基礎(chǔ)，最終起到增強免疫力的作用。研究結(jié)果顯示，甘草酸和甘草黃酮可調(diào)節(jié)巨噬細胞分泌的多種細胞因子[32]。甘草多糖能夠促進某些細胞因子的產(chǎn)生，如IL-7。IL-7是淋巴細胞生成中的一種重要細胞因子，對促進免疫細胞的刺激、活化、存活和內(nèi)穩(wěn)態(tài)均具有重要作用[33]。Aipire等[34]采用ELISA法分別檢測不同濃度烏拉爾多糖（GUPS）處理過的人單核細胞源性樹突狀細胞和小鼠骨髓源性樹突狀細胞所產(chǎn)生的細胞因子水平，建立環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫抑制小鼠模型，以此評估GUPS的免疫刺激效應(yīng)，結(jié)果表明GUPS增加了血清中IL-12的水平，從而增強了免疫抑制小鼠的免疫力。劉釗等[32]研究表明甘草酸對脂多糖刺激的RAW264.7細胞分泌IL-1β、IL-3、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12（p40）、IL-12（p70）、IL-13、嗜酸細胞活化趨化因子（Eotaxin）和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α， TNF-α）多種細胞因子均有顯著抑制作用。這些因子既調(diào)控免疫應(yīng)答也參與炎癥反應(yīng)，是甘草發(fā)揮抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用的交叉區(qū)域，而TNF-α能直接殺傷腫瘤細胞，是重要的抗腫瘤活性因子。可見，甘草的免疫增強作用與其抗炎、抗腫瘤是密不可分的。

此外，Wu等[35]報道從甘草中提取的甘草香豆素可劑量相關(guān)性地下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（nducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達，從而減少脂多糖誘導(dǎo)的NO的產(chǎn)生，并抑制脂多糖誘導(dǎo)的IL-10、IL-6等細胞因子在mRNA和蛋白水平上的表達；同時，與全身性免疫抑制劑的抑制方式不同，甘草香豆素通過干擾NF-κB、MAPKs和信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（sgnal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號通路減弱脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細胞中細胞因子的基因表達，調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答強度。另有文獻報道甘草酸可抑制脂多糖誘導(dǎo)的環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達，顯著降低脂多糖誘導(dǎo)小鼠子宮內(nèi)膜上皮細胞中TLR4的表達，有作為子宮內(nèi)膜異位癥治療藥物的潛力[36]。作用機制見圖4。

2.3 影響抗體的生成

徐海星等[37]對實驗小鼠進行免疫學(xué)檢測，經(jīng)甘草浸膏處理后，小鼠的抗體水平明顯上調(diào)。Sun等[38]實驗證明甘草總皂苷對ICR小鼠卵清蛋白細胞的特異性免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、IgG1和IgG2b抗體應(yīng)答有促進作用，能夠輔助、增強B細胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，提示甘草總皂苷可作為免疫佐劑進行更深入的探索。此外，甘草對機體總抗體的水平也有顯著升高作用，如甘草酸能使血液中總IgA、IgG以及IgM的水平明顯上調(diào)[39]。IgM是體液免疫應(yīng)答過程中出現(xiàn)最早的抗體，具有與抗原的強結(jié)合能力，可以保證機體功能正常發(fā)揮；IgA依靠抗原結(jié)合能力可防止病原體對機體細胞的黏附；IgG則是機體免疫的主要抗體，能與吞噬細胞表面Fc受體（Fc receptors，F(xiàn)cR）結(jié)合，調(diào)理其吞噬功能，并能產(chǎn)生抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用[40]。促進抗體的產(chǎn)生可能是甘草及其活性成分增強免疫功能的作用機制之一。

圖4 甘草影響相關(guān)細胞因子增強機體免疫機制

2.4 對相關(guān)酶類的影響

Jiang等[41]報道甘草黃酮能抑制脂多糖/IFN-γ誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細胞iNOS的表達，這可能與干擾NF-κB信號通路以及對ERK信號通路的特異性抑制有關(guān)。研究表明，甘草黃酮類成分甘草苷和異甘草苷也有類似作用，可抑制重組Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1蛋白（recombinant Kelch Like ECH Associated Protein 1，Keap1）表達并能夠增加核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）易位，進而加速激活Nrf2信號通路，使抗氧化酶的表達增加，最終導(dǎo)致iNOS、COX-2蛋白及mRNA的表達減少，抑制脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細胞炎癥反應(yīng)[42]。另外，Gao等[43]發(fā)現(xiàn)甘草苷能調(diào)節(jié)IL-1β誘導(dǎo)的人滑膜細胞c-Jun N末端激酶（c-Jun-terminal kinase JNK）、p38蛋白和磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase AMPK），通過抑制3者的磷酸化，阻滯磷酸化c-Jun蛋白活化，降低IL-1β誘導(dǎo)的p65蛋白向細胞核的轉(zhuǎn)運率，最終發(fā)揮抗炎作用。JNK、p38蛋白均為應(yīng)激激活的蛋白激酶，能夠影響細胞凋亡和細胞應(yīng)激，與腫瘤以及炎癥的發(fā)生、發(fā)展有著密切聯(lián)系，而AMPK則與葡萄糖代謝平衡相關(guān)。干擾該類酶的表達可阻滯相關(guān)炎癥通路，進而起到增強人體對抗炎癥和腫瘤的免疫功能。

3 結(jié)語與展望

甘草增強機體免疫的物質(zhì)基礎(chǔ)主要包括三萜類、黃酮類和多糖。同時，甘草因其活性成分的多樣性可多靶點、多途徑作用于機體進而提高免疫力，通過激活和抑制免疫細胞，干預(yù)多種免疫應(yīng)答相關(guān)因子，如細胞因子、抗體蛋白、炎癥通路調(diào)節(jié)因子等，最終改善免疫反應(yīng)和防御系統(tǒng)。這些作用機制復(fù)雜且相互關(guān)聯(lián)，與抗炎、抗腫瘤等藥理作用也多有交集。目前，甘草增強免疫功能的機制尚未清晰，且研究多偏向免疫抑制，而甘草作為補益類中藥，不良反應(yīng)少，使其在作為增強免疫藥物的開發(fā)中具有優(yōu)勢。因此，仍需加強對甘草免疫增強作用的探索，進一步闡明其作用機制，以期更好地服務(wù)于臨床應(yīng)用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on material basis and mechanism ofetenhancing immunity

WANG Jun-nan1, 2, ZHOU Yong-feng1, 3, CUI Yuan-yuan1, MA Yan-qin1, ZHANG Ping1, HUA Guo-dong4

1. The Fifth Medical Center of PLA General Hospital, Beijing 100039, China 2. School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102488, China 3. School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 4. Dongzhimen Hospital, Beijing University of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100700, China

The immune function of human body is an important physiological function to maintain health. Impaired or poor immune system function have a serious impact on human health. As a kind of tonic traditional Chinese medicine, gancao (et) has the function of tonifying spleen and replenishingand enhancing the immune function of human body, which shows unique advantages and development potential in the development of immunopotentiators. In this paper, through the collection and collation of the recent domestic and foreign literatures on the immune enhancement of, the material basis of the function to enhance immunity ofwas elaborated from the structural characteristics and classification of compounds and pharmacological effects of. Based on the effective components of, the molecular mechanisms were summarized, expected to provide new ideas for the research and development of immune enhancing drugs, and provide reference for further research and discussion of the immune effect of. The molecular mechanisms include promoting the proliferation of immune cells and improving the biological activity, influencing the levels of cytokines and antibodies in the body, and regulating the expression of related enzymes.

et; immunity enhancement; material basis; molecular mechanism; cytokines

R284；R285

A

0253 - 2670(2021)06 - 1844 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.06.034

2020-09-13

國家重點研發(fā)計劃（2018YFC1706502）

王鈞楠（1996—），碩士研究生，主要從事中藥質(zhì)量評價研究。E-mail: wjn2019q@163.com

張 萍，副主任藥師，主要從事中藥質(zhì)量評價研究。Tel: (010)63912999 E-mail: zhp1231@126.com

華國棟，主任藥師，主要從事臨床中藥和中藥質(zhì)量研究。Tel: (010)84013381 E-mail: zhaojhuagd@126.com

[責任編輯 潘明佳]