盧玩芳 張 暢

1.廣東省惠東縣中醫(yī)院內(nèi)科，廣東 惠東 516300；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510000

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病神經(jīng)病變最常見的一種形式，病變主要累及外周神經(jīng)，引起病變神經(jīng)所支配的區(qū)域出現(xiàn)感覺、運動、排汗等異常，也是誘發(fā)糖尿病足潰瘍的重要病因之一。DPN的西醫(yī)病機尚不十分明確，治療主要以對癥支持治療為主，因此療效一般，患者在身體、心理健康及生活質(zhì)量均受影響[1]。中醫(yī)藥在緩解DPN臨床癥狀，減輕神經(jīng)損傷，改善神經(jīng)功能上具有獨特優(yōu)勢。復方芪丹方是治療DPN的經(jīng)驗方，臨床上多與甲鈷胺聯(lián)用，療效顯著。因此，本研究旨在觀察甲鈷胺聯(lián)合復方芪丹方對DPN的療效及對氧化應激的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2019年3月惠東縣中醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的DPN患者96例為研究對象，采用求余數(shù)方法隨機分為觀察組和對照組，各48例。對照組男25例，女23例，年齡52～75歲，平均(65.13±8.79)歲，DM病程2～14年，平均(8.23±2.56)年；DPN病程1～4年，平均(2.74±0.91)年。觀察組男27例，女21例，年齡48～72歲，平均(64.76±9.17)歲，DM病程3～12年，平均(7.85±2.79)年；DPN病程0.5～3.5年，平均(2.41±0.65)年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 DPN診斷參照《糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識》[2]制定：①在明確診斷DM時或之后出現(xiàn)感覺麻木或疼痛或其他異常等周圍神經(jīng)病變相關表現(xiàn)；②出現(xiàn)典型癥狀，伴溫度覺、壓力覺、踝反射、痛覺、震動覺等5項檢查中任意1項異常，或無典型癥狀，以上5項檢查中有2項異常者；排除其他原因引起的神經(jīng)功能異常，可以診斷為DPN。

1.3 納入標準 ①符合DPN診斷標準；②性別不限，年齡45～75歲；③糖化血紅蛋白≤9%；④自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①DPN伴足部潰瘍或感染者；②頸腰椎病變、腦血管意外、格林巴利等其他原因導致的周圍神經(jīng)病變者；③對復方芪丹方中任何藥物成分過敏者；④出現(xiàn)DM急性并發(fā)癥者；⑤精神病患者，或溝通障礙，不能配合正常治療者；⑥妊娠和哺乳婦女。

1.5 治療方法 兩組均予以DPN西醫(yī)基礎治療[2]：包括糖尿病飲食、戒煙限酒及適當運動，并予二甲雙胍片(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規(guī)格：每片 0.5 g)0.5 g，每天3次；阿卡波糖片(拜糖平，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字H19990205，規(guī)格：每片50 mg)50 mg，每天3次，控制血糖。對照組在基礎治療上予甲鈷胺片(彌可保，衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，國藥準字：H21043107，規(guī)格：每片0.5 mg)0.5 mg，每天3次，口服。

觀察組在對照組基礎上予復方芪丹方口服，藥用：黃芪30 g，丹參15 g，三七10 g、地龍10 g，水蛭9 g，雞血藤10 g，五味子12 g，白芍12 g，生地黃20 g。以上藥物以水400 mL煎服，每日1劑，分早晚2次溫服。中藥飲片由惠東縣中醫(yī)院中藥房提供。兩組均連續(xù)治療12周。

1.6 觀察指標 ①治療前后對兩組分別進行多倫多臨床評分系統(tǒng)(Toronto Clinical Scoring System，TCSS) 評分[3]，評價并比較兩組治療前后感覺功能、神經(jīng)癥狀及神經(jīng)反射功能；其中感覺功能包含大拇趾的位置覺、振動覺、溫度覺、輕觸覺及針刺覺，根據(jù)正常與否計0分或1分，總分5分。神經(jīng)癥狀包含足部乏力、針刺感、疼痛感、麻木感、共濟失調(diào)及上肢相似感覺，根據(jù)正常與否計0分或1分，總分6分。神經(jīng)反射包含膝反射(雙側)，踝反射(雙側)，根據(jù)正常、減弱和消失程度不同，分別計0、1、2分，總分8分；②雙側腓腸神經(jīng)感覺傳導速度(Sensory conduction velocity，SNCV)及腓總神經(jīng)運動傳導速度(Motion conduction speed，MNCV)使用便攜肌電圖誘發(fā)電位儀(上海寰熙醫(yī)療器械有限公司，型號：NDI-093)根據(jù)程序提示測量并記錄最終結果；③分別于治療前后,抽取兩組空腹肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定超氧化物歧化酶(Superoxide orgotein dismutase，SOD)，谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase ，GSH-Px)，丙二醛(Malondialdehyde，MDA)的含量。

1.7 療效評價 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]制定。顯效：肢體癥狀、體征、深淺感覺明顯改善，NCV較治療前增加≥5 m/s；有效：肢體癥狀、體征、深淺感覺有所改善，NCV較治療前提高3～5 m/s；無效：肢體癥狀、體征、深淺感覺無改善甚至較前加重，肌電圖無改變。臨床總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組臨床總有效率為83.3%，對照組為60.4%，兩組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組TCSS 評分比較 治療前，TCSS評分顯示，兩組感覺功能、神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者感覺功能、神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射評分明顯低于治療前(P<0.05)；觀察組感覺功能、神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組臨床療效比較 (例)

表2 兩組TCSS評分比較 (分,

2.3 兩組腓腸神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV比較 治療前，兩組腓腸神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組腓腸神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV明顯高于治療前(P<0.05)；觀察組腓腸神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組GSH-Px、SOD、MDA比較 治療前，兩組GSH-Px、SOD、MDA比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組GSH-Px、SOD均較治療前顯著升高(P<0.05)，但兩組MDA則均較治療前顯著下降(P<0.05)。觀察組治療后GSH-Px、SOD顯著高于對照組(P<0.05)，但其MDA則顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組腓腸神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV比較

表4 兩組GSH-Px、SOD、MDA比較

3 討論

DPN的發(fā)病機制尚未完全明確，目前普遍認為其發(fā)生主要由于糖尿病患者長期高血糖狀態(tài)，導致三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂，損傷全身微小血管，引起微血管病變，導致神經(jīng)細胞營養(yǎng)供應障礙，發(fā)生脫髓鞘病變，而出現(xiàn)神經(jīng)功能的異常[5]。臨床出現(xiàn)肢體末端感覺或運動異常甚至喪失、肢體麻木、疼痛、蟻行感、燒灼感、針刺感等為主要表現(xiàn)，部分病情嚴重者可引起肌肉萎縮、足部潰瘍、壞疽。因此DPN的治療除降糖、降壓、調(diào)脂等基礎治療外，常使用甲鈷胺等營養(yǎng)神經(jīng)藥物對癥治療。甲鈷胺是維生素B12活性制劑，能促進神經(jīng)軸突再生，并使受損的神經(jīng)元得到一定的修復，是目前臨床上治療DPN最常用的藥物[6]。因此本研究對照組采用甲鈷胺進行對照研究。

DPN根據(jù)臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學“脈痹”“麻木”“血痹”“不仁”“痿癥”等范疇。本病主要在消渴病基礎上發(fā)展而來，消渴病患者多氣陰兩虛，久治不愈，遷延日久，不僅進一步損傷人體正氣，而且引起“久病入絡”之變?！皻饽苄醒?，氣虛則無力推動血液運行，血行不暢，日久化瘀，瘀阻絡閉，營養(yǎng)物質(zhì)不能正常運送至四肢肌肉；同時氣陰虧虛，脈絡空虛，不能濡養(yǎng)四肢肌肉，故見肢體疼痛，麻木不仁等癥狀。本病的病機主要是氣陰兩虛，瘀阻絡閉，屬本虛標實證，其中氣陰兩虛為本，瘀阻絡閉為標[7-8]。因此治療以益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡為法。復方芪丹方乃遵循以上病機而設，方中重用黃芪為君藥，甘溫益氣，補氣而善走周身，補而不滯?，F(xiàn)代藥理研究[9]亦顯示黃芪的主要藥理活性成分黃芪甲苷能提高神經(jīng)組織谷胱甘肽過氧化物酶活性，促進神經(jīng)內(nèi)血管新生，從而起到修復神經(jīng)的作用。次用丹參、三七，活血化瘀，祛瘀止痛；藥理研究[10]表明丹參中的主要藥物活性成分丹參素，其具有調(diào)節(jié)血脂，清除自由基，減輕細胞與血管壁黏附性，改善微循環(huán)作用；三七的主要活性成分為三七總皂甙，和丹參素一起聯(lián)合應用，可以降低血液黏度，提高纖溶活性，改善微循環(huán)，抑制自由基產(chǎn)生等作用，從而對多末梢神經(jīng)具有很好的保護作用[11]。地龍、水蛭、雞血藤破血逐瘀，搜邪通絡，通瘀阻之血脈；五味子、白芍、生地黃聯(lián)用不僅能養(yǎng)陰生津，而且酸甘斂陰，舒筋止痛，緩解肢體疼痛等癥狀。雞血藤中含有的雞血藤醇、阿魏酸等成分具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)等功效，對糖尿病引起的神經(jīng)病變具有良好的改善作用[12]。一項回顧性用藥規(guī)律研究[13]，歸納和總結了近30年中醫(yī)藥治療DPN的相關研究成果，結果表明黃芪、地龍、丹參、雞血藤、生地黃、白芍、水蛭在治療DPN的中藥中使用頻率排前15名。以上諸藥配伍，共奏益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡之功。本方組方嚴謹，用藥精準，針對DPN病機，直達病所，因而臨床收效良多。本研究將甲鈷胺與復方芪丹方聯(lián)用，治療DPN患者，臨床總有效率可達83.3%，與對照組60.4%相比，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；同時TCSS評分顯示，觀察組感覺功能、神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射評分與治療前及對照組相比，均顯著降低(P<0.05)；腓腸神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV與治療前及對照組比較，顯著升高(P<0.05)。說明甲鈷胺聯(lián)合復方芪丹方治療能有效改善DPN患者臨床癥狀，緩解神經(jīng)傳導異常，提高神經(jīng)傳導速度。

氧化應激反應損傷是目前公認的引起糖尿病慢性并發(fā)癥的共同病理機制[14]。糖尿病患者長期高血糖狀態(tài)，導致三大物質(zhì)代謝紊亂，糖基化終產(chǎn)物、蛋白激酶C等物質(zhì)因旁路代謝途徑激活而在體內(nèi)大量堆積，引起機體的氧化應激反應，導致神經(jīng)損傷，引起DPN[15]。因此，在嚴格降糖、降脂等基礎治療的基礎上，改善患者體內(nèi)的氧化應激狀態(tài)，是治療DPN的有效途徑。SOD屬于自由基清除劑，可以對抗自由基損害，促進體內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)保持動態(tài)平衡，而對受損細胞具有保護能力，因此血清SOD水平代表機體清除氧化有害物質(zhì)的能力，可以間接評價機體氧自由基水平[16]。MDA屬于脂質(zhì)過氧化物，是氧化損傷的產(chǎn)物，可以評估機體的過氧化物強度。GSH-Px可以分解過氧化氫，還原氧化物，保護細胞膜的結構及功能干擾及損害，其水平的高低可以反應機體的抗氧化能力[17]。本研究結果顯示，經(jīng)復方芪丹方與甲鈷胺聯(lián)合治療12周后，觀察組與單純甲鈷胺對照組比較，血清GSH-Px、SOD水平顯著升高，MDA水平顯著下降，有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。提示甲鈷胺聯(lián)合復方芪丹方治療可以提高DPN患者機體清除氧化損傷產(chǎn)物的能力，抑制氧化應激反應，從而減輕神經(jīng)損傷，促進神經(jīng)功能修復。

綜上所述，甲鈷胺聯(lián)合復方芪丹方治療能有效改善DPN患者臨床癥狀，改善神經(jīng)傳導異常狀態(tài)，提高神經(jīng)傳導速度，其機制可能與抑制患者機體內(nèi)氧化應激反應有關。