柴瑞婷 張明雨 范珉玨 賈育新

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis，UC) 是慢性非特異性炎癥疾病，其臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、膿血便及里急后重，多發(fā)于直腸、結(jié)腸黏膜或黏膜下層，易遷延反復(fù)，可發(fā)生癌變，已被世界衛(wèi)生組織(WHO)列入難治疾病[1]。近年來隨著我國居民飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣、環(huán)境的變化，我國UC的患病率逐年升高，約為11.6/10萬[2]。美沙拉嗪作為治療UC的首選藥物之一，短期療效明顯，緩解率高，但存在不良反應(yīng)多、治愈難度大、長期服用毒副作用大等缺陷[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為UC屬于“泄瀉”“痢疾”“腸癖”等范疇，因脾虛濕困，濕熱蘊結(jié)，腸道氣血瘀滯，化腐成膿所致[4- 5]。治療應(yīng)從“脾”論治，重視健脾固本。參苓白術(shù)散含有多種常見的中藥成分，具有健脾調(diào)中，益氣升提的功效[6]。近年來多項臨床實驗表明，參苓白術(shù)散及其加減方單用或聯(lián)合美沙拉嗪治療UC臨床療效顯著，但由于樣本量均較小，部分臨床研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本研究旨在全面搜集有關(guān)參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的臨床隨機對照試驗，運用系統(tǒng)評價方法，為參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的療效和安全性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照臨床試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象 潰瘍性結(jié)腸炎患者，無性別、年齡、病程等限制。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組為參苓白術(shù)散+聯(lián)合美沙拉嗪治療，對照組為單純美沙拉嗪治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床療效、炎癥因子水平、疾病活動指數(shù)(DAI)評分改善分析、癥狀緩解情況等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 專家評述、綜述、動物實驗及與研究內(nèi)容無關(guān)文獻；重復(fù)發(fā)表文獻，包括中英互譯文獻，只納入其中1 篇；潰瘍性結(jié)腸炎合并其他嚴(yán)重疾病(如嚴(yán)重心律失常，尿毒癥等，但不包括糖尿病、高血壓等常規(guī)疾病)患者；干預(yù)措施：試驗組含參苓白術(shù)散以外的中藥。

1.3 檢索方法及策略 計算機全面檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(WanFang)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)；外文數(shù)據(jù)庫: Medline，Cochrane Library，ClinicalTrail．gov，各個數(shù)據(jù)庫檢索時間范圍均為從該數(shù)據(jù)庫建庫到2020年01月。中文庫采用題名或關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合的方式進行檢索，檢索詞為“參苓白術(shù)散”“參苓白術(shù)顆?！薄皡④甙仔g(shù)丸”“美沙拉嗪”“潰瘍性結(jié)腸炎”“慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎”“炎癥性腸病”，英文庫主要根據(jù)各個數(shù)據(jù)庫的主題詞結(jié)合自由詞的方式進行檢索，檢索詞為“ulcerative colitis”“idiopathic proctocolitis”“inflammatory bowel disease， ulcerative colitis type”“Shenling Baizhu San”。此外，相關(guān)會議論文、學(xué)位論文等灰色文獻也在檢索范圍之類。

1.4.1 篩選文獻和質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)所獲文獻題目及摘要，由2位評價員分別獨立篩查，初步排除不合格文獻，然后下載并閱讀全文，納入合格文獻。按照J(rèn)adad質(zhì)量評價法標(biāo)準(zhǔn)，對納入研究的隨機方法、分配隱藏、盲法、退出或者失訪等方面分別進行評價，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。2位研究人員的文獻的篩選和質(zhì)量評價過程均相互獨立完成，然后相互核對，共同討論決定分歧的意見，或咨詢第3位評價員。

1.4.2 數(shù)據(jù)提取 對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括:第一作者、發(fā)表時間、臨床特征、樣本量、干預(yù)措施、臨床療效、炎癥因子水平、DAI評分改善分析、癥狀緩解情況及不良反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計分析 采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)作為效應(yīng)指標(biāo)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗的結(jié)果，異質(zhì)性≥50%，采用亞組分析異質(zhì)性來源，利用隨機效應(yīng)模型進行綜合效應(yīng)分析。同質(zhì)且<50%采用固定效應(yīng)模型。逐一排除納入的研究進行敏感性分析，利用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索 初檢文獻結(jié)果：CNKI 94篇、萬方數(shù)據(jù)庫221篇、維普147篇、CBM194篇，分別對每個數(shù)據(jù)庫中的文獻進行題目篩選，剔除CNKI 79篇、萬方 210篇、維普141篇、CBM 176篇。對剩余的50篇文獻進行整合，剔除29篇雷同文獻，至此納入文獻21篇，再閱讀這21篇文獻的摘要、全文，最終納入文獻17篇，均為中文文獻，剔除觀察性研究4篇。

2. 2 納入研究特征及文獻質(zhì)量 評價共納入17篇文獻，2380例患者。納入的17篇文獻Jadad 評分均為1～3分，總體質(zhì)量評價較差。所有文獻均報道了隨機分組，其中有6項文獻[7-12]報道了隨機數(shù)字表法，有1項文獻[13]報道了抓鬮法隨機分組，1篇文獻[14]報道了隨機抽樣分組，其他的文獻均未報道具體的隨機分配方法；所有文獻均未報道盲法；而所有文獻均未報道是否實施分配隱藏；沒有文獻未報道退出的病例數(shù)和理由。納入研究基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2. 3 納入研究質(zhì)量評價 隨機方法：17個研究均提及“隨機”兩字。其中只有8個研究采用了正確的隨機方法( “隨機數(shù)字表”法；“抓鬮”法；“抽樣”法)，評為“低風(fēng)險”(Low Risk)；其余研究未具體描述隨機方法，評為“不明風(fēng)險” (Unclear Risk)。分配隱藏：所有研究均未提及，評為“不明風(fēng)險” (Unclear Risk)。受試對象未提及盲法及結(jié)果評價者盲法，評為“不明風(fēng)險”。總體上，低偏倚風(fēng)險和偏倚風(fēng)險不確定的研究占較大比例，未出現(xiàn)高偏倚風(fēng)險的比例，說明納入研究總體上偏倚風(fēng)險較小，研究質(zhì)量較好(如圖1所示)。

圖1 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估圖

2.4 Meta 分析

2.4.1 治療后總有效率 17項納入文獻[7-23]報道了臨床療效，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2=0%，表明各組間無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示:參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療組比美沙拉嗪對照組治療潰瘍性結(jié)腸炎在總有效率方面效果更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.35，95%CI[2.45，4.60]，P<0.00001)。如圖2所示。

2.4.2 DAI評分改善分析 共有9篇研究[8-9, 13, 14, 18-20, 22-23]報道了DAI 評分的改善情況，Meta分析具有異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗I2=94%)，采用隨機效應(yīng)模型，加權(quán)均數(shù)差OR為-1.24，95%CI(-1.71，-0.77)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.00001)，如圖3所示。 Galbraith圖法提示張肖 2018[20]和楊旭 2013[22]是異質(zhì)性來源，楊旭的研究是主要的異質(zhì)性來源，查看原文后發(fā)現(xiàn)其給藥方式是超聲導(dǎo)入，與其他口服給藥可能存在異質(zhì)性。如圖3所示。

圖2 臨床療效森林圖

圖3 DAI評分改善分析森林圖

2.4.3 炎癥相關(guān)因子水平改善分析 共有11篇文獻報道了炎癥相關(guān)因子水平，其中有關(guān)炎癥因子IL-17的文獻報道6篇[7-9, 11, 15, 21]，Meta分析結(jié)果顯示：I2=57%，故采用隨機效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=-76.38，95% CI[-92.31，-60.44]，P=0.04)；炎癥因子TNF-α的文獻報道了7篇[7-9, 11, 15-16, 21]，Meta分析結(jié)果顯示：I2=96%，故采用隨機效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=-14.82，95% CI[-20.45，-9.19]，P<0.00001)；炎癥因子IL-23的文獻報道了5篇[7-9, 15, 21]，Meta分析結(jié)果顯示：I2=68%，故采用隨機效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=-117.19，95% CI[-134.74，-99.65]，P=0.02)；有關(guān)炎癥因子CRP的文獻報道了5篇[10, 14- 15, 18, 23]，Meta分析結(jié)果顯示：I2=39%，P=0.16，故采用固定效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=-117.19，95% CI[-134.74，-99.65])；有關(guān)炎癥因子ESR的文獻報道4篇[10, 14, 18, 23]，Meta分析結(jié)果顯示：I2=67%，P=0.03，故采用隨機效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=-8.06，95% CI[-9.29，-6.83])。如圖4所示。

2.4.4 癥狀緩解時間改善情況 分析根據(jù)文獻篩查，共納入3篇有關(guān)患者癥狀緩解時間的改善情況文獻[15, 18, 23]，其癥狀分別為腹痛、腹瀉、發(fā)熱及膿血便，對該癥狀進行Meta分析顯示，異質(zhì)性檢驗結(jié)果分別為：腹痛：P=0.48，I2=0%；腹瀉：P=0.05，I2=67%；發(fā)熱：P=0.72，I2=0%；膿血便：P=0.00001，I2=89%；采用隨機效應(yīng)模型分析，其腹痛OR=-8.72，95%CI[-10.06，-7.37]，腹瀉OR=-11.02，95% CI[-13.31，-8.72]，發(fā)熱OR=-7.10，95% CI[-7.93，-6.26]，所有癥狀皆有統(tǒng)計學(xué)意義。如圖5所示。

2.4.5 中醫(yī)證候評分改善情況 分析共納入3篇有關(guān)患者中醫(yī)證候評分改善情況文獻[11-12, 22]，其癥狀分別為腹痛、泄瀉及膿血便，對該癥狀進行Meta分析顯示，異質(zhì)性檢驗結(jié)果分別為：腹痛：P=0.43，I2=0%；泄瀉：P=0.09，I2=58%；膿血便：P=0.31，I2=15%；采用隨機效應(yīng)模型分析，其腹痛OR=-0.45，95%CI[-0.62，-0.29]，泄瀉OR=-0.67，95% CI[-0.97，-0.38]，發(fā)熱OR=-0.28，95% CI[-0.42，-0.15]，所有證候評分皆有統(tǒng)計學(xué)意義。如圖6所示。

2.4.6 不良反應(yīng) 4篇文獻報道了患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，1篇文獻[10]報道了對照組發(fā)生惡心2例，腹脹2例其發(fā)生率為8.0%，而觀察組發(fā)生惡心2例，腹脹1例，其發(fā)生率為6.0%，均自行緩解；1篇文獻[21]報道了觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.98%，其中惡心嘔吐2例，頭痛1例;對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.63%，其中惡心、嘔吐3例，頭痛2例；另1篇文獻[13]報道了治療組出現(xiàn)3例不良反應(yīng)，其中便秘1例，厭食1例，皮疹1例，發(fā)生率為6.99%，對照組中出現(xiàn)了5例，便秘2例，厭食1例，腹痛2例，發(fā)生率為11.63%，皆可自愈；最后1篇[11]報道了對照組有2 例出現(xiàn)輕微嘔吐癥狀，治療后恢復(fù)；4篇文獻所出現(xiàn)的不良反應(yīng)對結(jié)果皆未造成影響，其差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.55，95%CI[0.24，1.26]，P=0.16)，說明參苓白術(shù)散及美沙拉嗪臨床應(yīng)用安全。如圖7所示。

圖4 炎癥相關(guān)因子水平改善分析森林圖

圖5 癥狀緩解時間改善情況森林圖

圖6 中醫(yī)證候評分改善情況森林圖

圖7 不良反應(yīng)森林圖

2.5 敏感性分析 基于參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效及DAI評分改善分析的meta分析結(jié)果而進行敏感性分析，逐一排除納入文獻后，觀察 Meta分析結(jié)果是否發(fā)生顯著性改變。結(jié)果提示大多數(shù)Meta分析結(jié)果均未發(fā)生差異性改變，提示結(jié)果比較穩(wěn)定。

2.6 發(fā)表偏倚評價 漏斗圖分析的參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效，結(jié)果顯示，圖8左右對稱度不完全一致，提示可能存在發(fā)表偏倚的研究。如圖8所示。

圖8 臨床療效漏斗圖

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis，UC) 屬于炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease，IBD) ，具有反復(fù)發(fā)作的特點，結(jié)腸病變局限于黏膜及黏膜下層，以腹痛、腹瀉、黏液血便、里急后重等為主要臨床表現(xiàn)[24]。目前臨床對于潰瘍性結(jié)腸炎的治療原則是：控制病情的發(fā)作、緩解病情的同時減少并發(fā)癥等的發(fā)生[25]。美沙拉嗪作為新型的5- 氨基水楊酸控制劑，它具有抑制免疫功能的作用，因此常用作潰瘍性結(jié)腸炎的治療，但是研究顯示免疫抑制劑的長期使用會給患者帶來不同程度的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐等[26]。

中醫(yī)認(rèn)為該病屬于“腸澼”“腸風(fēng)”“痢疾”“泄瀉”“便血”等病證范疇，其病機為飲食不節(jié)、外感六淫之邪、七情內(nèi)傷和先天稟賦不足等損傷后天之本，從而發(fā)為本病，在診療過程中注重“辨證論治”，而脾虛濕困型為UC的臨床常見證候之一[27]。參苓白術(shù)散作為《太平惠民和劑局方》中治療脾虛濕困證的經(jīng)典方劑，本課題組前期通過動物實驗研究也已證明，參苓白術(shù)散用于炎癥性腸病治療作用療效顯著[24, 27]。

本研究系統(tǒng)評價參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的療效，結(jié)果共納入17項RCT，合計2380例患者。Meta分析結(jié)果表明，試驗組患者臨床療效顯著高于對照組，Sutherland DAI評分、血清中TNF-α、CRP、ESR、IL-17和 IL-23水平均顯著低于對照組，癥狀緩解時間及中醫(yī)證候評分實驗組也優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療UC比單用美沙拉嗪療效更好，可以顯著降低患者Sutherland DAI評分、血清中相關(guān)炎癥因子水平、癥狀緩解時間及中醫(yī)癥候評分。倒漏斗圖結(jié)果顯示，各研究散點分布對稱性不佳，表明納入研究存在發(fā)表偏倚的可能。經(jīng)過對以上結(jié)果的敏感性分析，大多數(shù)meta分析結(jié)果處于穩(wěn)定，提示結(jié)果較可靠。

另外，本研究的局限性亦不可否認(rèn)，如：所納入文獻均為低質(zhì)量報道，雖然均報道了隨機分組，但對隨機方法進行了詳細描述的文獻只有8篇，其余研究均未提及隨機的方法，無法確定其隨機方法的正確實施。選擇性偏倚風(fēng)險較高：所有的研究報告均未說明分配隱藏的實施方法，也容易導(dǎo)致高的選擇性偏倚；研究報告均未提及盲法的實施與否，容易導(dǎo)致高的實施性偏倚；此次的納入研究的樣本量均較小，不容易排除存在偶然性因素對研究結(jié)果的影響，因而容易降低其檢驗效能。此外，本研究所納入的文獻均為陽性結(jié)果，未見陰性結(jié)果的臨床試驗報告，可能是由于陽性結(jié)果比較容易發(fā)表的緣故，容易過高評價其真實治療效果，導(dǎo)致發(fā)表性偏倚的產(chǎn)生。

綜上，本研究初步證實了參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎具有較好的治療效果，并且能夠使Sutherland DAI評分、血清中相關(guān)炎癥因子水平、癥狀緩解時間及中醫(yī)癥候評分的數(shù)據(jù)指標(biāo)改善明顯。但是本研究尚不能得到參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎比單用美沙拉嗪治療的不良反應(yīng)更低的結(jié)論。基于納入文獻質(zhì)量較低，建議在將來開展參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的安全性及有效性評價時，需充分重視隨機方法、分配隱藏、盲法實施等臨床研究方法學(xué)的應(yīng)用以及臨床報告書寫的規(guī)范性，期待大樣本、高質(zhì)量、多中心、隨機對照的參苓白術(shù)散聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效和安全性評價，特別是安全性評價，以進一步獲取高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進一步規(guī)范并提高參苓白術(shù)散及美沙拉嗪的臨床效力和安全性。