摘要：現(xiàn)代信息科技的高速發(fā)展和變革賦予了藥品信息化監(jiān)管新的內涵和挑戰(zhàn)，也對藥品監(jiān)管體系的發(fā)展提出了更高的要求。藥品監(jiān)管關乎國民健康，同時也是實現(xiàn)“健康中國”的重要環(huán)節(jié)之一，不僅包括上市藥品在流通層面上的可溯源性監(jiān)管，也包括對于未上市藥品到上市后的注冊全生命周期監(jiān)管，因此本文以ICH藥品電子通用技術文檔（eCTD）為視角，進一步探討在此層面上的發(fā)展背景、現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)，以期為我國藥品信息化監(jiān)管建設提供一定理論參考。

關鍵詞：藥品? 監(jiān)管? 信息化? 通用技術文檔? 現(xiàn)狀? 挑戰(zhàn)

Abstract： The rapid development and reform of modern information technology has given new connotation and challenge to drug informatization supervision， and also put forward higher requirements for the development of drug supervision system. Drug supervision is not only related to national health， but also one of the important links to realize "healthy China". It includes not only the traceability supervision of listed drugs at the circulation level， but also the whole life cycle supervision of unlisted drugs after they are listed. Therefore， this paper further discusses the status quo， and challenges of drug informatization regulation from the perspective of ICH eCTD， in order to provide some theoretical reference for the construction of drug informatization regulation in China.

Key Words： Drug; Supervision; Informatization; Electronic common technical documents; Current situation; Challenge

中國在推動藥品信息化監(jiān)管過程中走了彎路，盡管如此，推行信息化監(jiān)管刻不容緩[1]。2018年11月，國家藥監(jiān)局重啟藥品信息化追溯體系建設，落實到企業(yè)和第三方層面易因閉塞的追溯數(shù)據(jù)而出現(xiàn)監(jiān)管漏洞。在藥品信息化追溯體系建設中，監(jiān)管部門應深入研究加快推進，通過統(tǒng)一數(shù)據(jù)交換標準和追溯編碼要求，真正實現(xiàn)全覆蓋全互聯(lián)藥品信息化追溯數(shù)據(jù)。應構建科學合理的評價指標體系和評價模型，科學有效評價智慧藥品監(jiān)管平臺的完善水平[2]。本文從ICH eCTD視角，進一步探討在此層面上的發(fā)展背景、現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)，以期為我國藥品信息化監(jiān)管建設提供一定理論參考。

引言

隨著我國綜合國力的增長，互聯(lián)網技術的普及，以及越來越多新興科技的廣泛興起和應用，“信息化”賦能早已成為各行各業(yè)的重要發(fā)展趨勢之一。實際上，我國的藥品監(jiān)管部門在2015年就提出了全面實施藥品電子監(jiān)管工作，例如，在藥品質量安全治理方面以“一物一碼，物碼同追”為方向的藥品信息化追溯體系建設;在藥品注冊領域，隨著在2015年《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》的出臺，eCTD系統(tǒng)建設的工作納入了我國藥監(jiān)部門的建設范疇之內[3]，在2017年，我國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）已全面開展eCTD系統(tǒng)建設工作，并在2019年、2020年先后發(fā)布了《eCTD技術規(guī)范》和《eCTD驗證標準》等eCTD系統(tǒng)正式實施密切相關的征求意見稿和指導原則，經過藥監(jiān)部門的不斷探索及業(yè)界的討論，2021年正式發(fā)布了關于實施藥品電子通用技術文檔申報的公告，“自2021年12月29日起，化學藥品注冊分類1類、5.1類，以及治療用生物制品1類和預防用生物制品1類的上市許可申請，可按照eCTD進行申報”，也標志著我國將逐步完善落實“互聯(lián)網+藥品監(jiān)管”應用服務水平，進一步完善藥品注冊全生命周期的監(jiān)管，同時也對藥監(jiān)部門及藥品注冊從業(yè)人員提出了更高的要求。

ICH eCTD發(fā)展背景

由于各國的藥品監(jiān)管標準不盡相同，對于藥品全球研發(fā)而言，制藥公司必須在每個國家提交不同的申請才可以實現(xiàn)多個國家的上市生產，而這將導致資源、時間和金錢的浪費。這些信息必須按照各個監(jiān)管機構的要求被安排成不同的格式，如在日本需要GAIYO格式，而在歐洲需要專家報告和表格總結[4]。這種重疊和具有排他性的文件可能導致在申請中遺漏關鍵數(shù)據(jù)，最終推遲批準過程，進而導致時間、金錢和資源的損失，與此同時，也延遲了患者得以獲得新藥的時間，對于危重患者而言，可能面臨無法挽回的后果。在此背景下，依照瑞士法律成立于2015年10月的國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的成員國考慮到制藥行業(yè)對藥品批準程序文件制定統(tǒng)一指導方針的需求，在2000年，歐盟、美國和日本在他們的地區(qū)開發(fā)了一種新藥申請的通用格式，這種格式即為通用技術文檔（CTD）。CTD是一種格式，用于為提交給監(jiān)管機構的新藥上市申請（NDA）準備結構良好的演示文稿。在ICH中，CTD被同意作為提交給監(jiān)管機構的技術要求組織的“結構良好的通用格式”。雖然，CTD是由ICH開發(fā)的，但它在歐洲、美國、加拿大和澳大利亞等許多國家也受到歡迎。2003年，在歐洲和日本，CTD成為NDA申請的強制性文件。FDA并沒有強制實施CTD，但強烈推薦使用。CTD消除了行業(yè)對數(shù)據(jù)進行改革和重新安排成不同格式的需要，從而節(jié)省了時間和金錢，作為NDA[5]的單一格式，有助于在不同地區(qū)同時提交申請。

然而，紙質形式的CTD文件仍不能提高審評周期及效率，且管理成本較高[6]，因此，eCTD，即電子形式的CTD應運而生，美國在啟用CTD作為注冊文件形式后的5年后，在2008年引入eCTD，并在2017年全面強制eCTD的使用，同時，F(xiàn)DA越來越重視企業(yè)通過信息技術手段保障數(shù)據(jù)的完整性，他們認為，要實現(xiàn)生產數(shù)據(jù)100%完整，必須借助信息化手段。由此可見，生產數(shù)據(jù)實現(xiàn)信息化、電子化非常重要;而歐盟在2004年試行之后的4年后就開始僅接受eCTD形式的注冊資料;除歐美發(fā)達地區(qū)之外，泰國、南非等國家也已在2016年規(guī)定了以eCTD形式進行注冊申報[3]。我國自2017年成為ICH成員國以來，已經逐步對59個ICH指導原則發(fā)布了明確實施時間點，63個ICH指導原則中已實施53個，eCTD作為ICH指導原則中《ICH M8：電子通用技術文檔（eCTD）》的重要內容，我國推行eCTD不僅是勢在必行的舉措，同時也為質量和效率更優(yōu)化的藥品審評、新藥研發(fā)、藥品全生命周期管理帶來了新的助力。

我國ICH eCTD發(fā)展現(xiàn)狀

國家藥品監(jiān)管部門層面

首先，監(jiān)管部門自2019年起，就先后頒布了多項eCTD相關指導原則的征求意見稿，并在2021年10月頒布了《藥品電子通用技術文檔（eCTD）實施指南V1.0》《藥品電子通用技術文檔（eCTD）驗證標準V1.0》《藥品電子通用技術文檔（eCTD）技術規(guī)范V1.0》3項指導原則，作為支持我國實行eCTD的指導原則，以實施指南為例，其中更為細化地規(guī)定了藥品的藥物臨床試驗、藥品上市許可、再注冊等申請及補充申請在具體操作層面上的規(guī)范。不難發(fā)現(xiàn)，在實施指南中，從申請人到監(jiān)管機構的責任劃分，再到具體的過渡期的工作處理方式，再到編號管理、模塊一到模塊五（行政文件和藥品信息、通用技術文檔總結、質量、非臨床試驗報告、臨床研究報告）的特殊說明、文件生命周期的管理等等。除此之外，在真正落實eCTD申報之前，國家監(jiān)管部門還組織了面向制藥企業(yè)及軟件開發(fā)企業(yè)的宣講會，以為更順暢地落實eCTD申報打下良好的基礎。

企業(yè)層面

從國內制藥企業(yè)角度，調研和檢索發(fā)現(xiàn)，對于大型制藥企業(yè)，已經逐步構建起eCTD軟件的配備，但是是否具有充足的專業(yè)人員配備和具體的內部操作流程標準，仍需要進一步調研;而對于中小型企業(yè)而言，進行軟件服務的外包似乎更具有可行性。從軟件供應商的角度，主流供應商主要為：EXTEDO（歐盟各國監(jiān)管機構）、Lorenz（加拿大、澳大利亞等監(jiān)管機構）、Global Submit（美國監(jiān)管機構）[7]等，實際上調研發(fā)現(xiàn)，以上主流eCTD系統(tǒng)供應商在中國也通過代理商的形式落實了相關業(yè)務，包括國家藥品監(jiān)督管理局通過政府招標采購選取Lorenz作為供應商。

挑戰(zhàn)與分析

網關技術

在互聯(lián)網技術高度發(fā)達的時代背景下，醫(yī)藥市場的整合高度依賴數(shù)字技術，特別是互聯(lián)網。我國目前盡管已經開始初探eCTD的申報形式，但是目前制度下，仍以物理介質，如DVD作為提交的方式，同時還需要輔以紙質申報資料的遞交，尚不能采用電子提交的方式，所以在電子提交網關建設方面還存在一定挑戰(zhàn)。而具體的瓶頸問題更關乎如何保障電子提交方式下的數(shù)據(jù)安全性，例如，制定相應的數(shù)據(jù)泄露、篡改等風險的控制方式和預案，以及構建便捷且可及的電子提交方式等問題。

eCTD法規(guī)細則的構建

可以發(fā)現(xiàn)，在歐美制藥企業(yè)和監(jiān)管均較為成熟的國家，eCTD的實施細則構建也較為完善[6]。但我國從CTD紙質材料到電子形式的轉變過程仍面臨許多現(xiàn)實操作層面的問題，盡管在目前發(fā)布的指導原則中已經盡量明確了可能遇到的各種問題，并進行了相應的規(guī)范，但是仍需要在實施過程中不斷發(fā)現(xiàn)問題，并積極與一線從業(yè)人員進行及時的溝通，構建相應的法規(guī)細則以應對潛在問題。

基層專業(yè)人員的資源支持

對于信息化的項目，往往具有參與部門及人員眾多的特點[8]，所以對各個環(huán)節(jié)的工作人員的業(yè)務水平要求也較高，不僅要求其具備快速學習能力，同樣要具備較好的計算機技術和藥學、非臨床、臨床等醫(yī)藥相關專業(yè)知識，有研究發(fā)現(xiàn)[9]，藥品監(jiān)管部門在公務員招錄過程中90%以上為醫(yī)藥專業(yè)，而計算機專業(yè)人員比例較低，因此在專業(yè)技術人員的配備上仍需要進行擴充。此外，構建eCTD系統(tǒng)進行藥品全生命周期的管理不應僅重點關注國家級藥監(jiān)部門，省市級藥監(jiān)部門也需同步提高相關基層專業(yè)人員的繼續(xù)教育和交叉型人才引進工作的重視程度。

企業(yè)的積極性

提高藥監(jiān)部門的信息化水平不僅需要有政策法規(guī)的支持，同樣需要企業(yè)的積極參與，但是對于創(chuàng)新藥初創(chuàng)企業(yè)[5]而言，仍存在諸如經費、人才方面的限制，購買系統(tǒng)所涉及的成本較大，且利用率可能并不高，但是尋求軟件供應商的外包服務也可能涉及知識產權等方面的風險，因而如何扶植小型的創(chuàng)新型企業(yè)實現(xiàn)eCTD轉型，提高其積極性，需要監(jiān)管部門給予關注，并采取相應措施。

結語

藥品監(jiān)管信息化建設需要實現(xiàn)互聯(lián)互通、信息共享、業(yè)務協(xié)同、統(tǒng)一高效的目的，對于eCTD而言，同樣需要運用信息化技術，優(yōu)化體系建設，兼顧基層整體體系發(fā)展，從國家局到地方腰間部門，加大工作力度，在國家政策法規(guī)的引導下，提高網絡安全技術水平、完善法規(guī)細則的建設，著力推動藥品監(jiān)管技術融合、業(yè)務融合、數(shù)據(jù)融合、人才融合，增強企業(yè)與藥監(jiān)部門的良好溝通和互為推進，提高藥品審評層面的信息化程度，進而為未滿足臨床需求的疾病治療領域提供更多樣且更安全的選擇。

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作者簡介：羅娜（1983—），女，本科，主管藥師，研究方向為藥學。

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