郎 睿，王新慧，張 濤，閆 蕾，梁 瑩，李?lèi)?ài)峰，余仁歡

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）為原發(fā)性腎小球疾病的常見(jiàn)病理類(lèi)型，我國(guó)的IMN發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。在腎活檢患者中，IMN在原發(fā)性腎小球疾病中占24.1%[1]。相對(duì)于常規(guī)治療方案，IMN中醫(yī)方案具有明顯優(yōu)勢(shì)，不良作用相對(duì)更少，可有效降低尿蛋白水平，升高血漿白蛋白，改善腎功能，安全性更好[2]。本研究以“陰火學(xué)說(shuō)”為基礎(chǔ)，創(chuàng)立健脾祛濕和絡(luò)方，在IMN的臨床治療中取得了一定療效。本研究以健脾祛濕和絡(luò)方為主的中醫(yī)療法來(lái)治療IMN，并評(píng)價(jià)其有效性、安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 采用隊(duì)列研究方法，隨訪2016年7月—2018年12月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院診治的IMN患者147例，期間脫落7例，完成140例（中醫(yī)治療組、對(duì)照組分別為75例、65例）。2組間一般及疾病情況差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1、2）。

表1 特發(fā)性膜性腎病一般情況

表2 病理分級(jí)、難治性腎病綜合征[例(%)]

1.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：IMN西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)第3版《腎臟病學(xué)》[3]；難治性腎病綜合征定義[4]除符合腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)外，并應(yīng)用激素治療后發(fā)生以下任何一種情況：激素抵抗；激素依賴；頻繁復(fù)發(fā)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[5]包括脾腎氣虛：腰酸和（或）腰痛，水腫，乏力，納差，腹脹，尿頻和（或）夜尿多，大便溏。舌淡伴有齒痕。濕熱：①全身中度以上程度的水腫，和/或胸水、腹水；②癤腫或瘡瘍，咽喉腫痛和/或扁桃體腫痛、腫大；③納差、腹脹，口干不欲飲水；④小便色黃、灼熱或澀痛；⑤腰困和/或痛，肉眼或鏡下血尿；⑥苔黃膩，脈濡，或滑，或滑數(shù)。脾腎氣虛、濕熱證各具有2項(xiàng)及以上。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合IMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合脾腎氣虛、濕熱證中醫(yī)辨證；年齡在18～75歲；病程在6個(gè)月以上；24 h尿蛋白定量≥0.5 g；腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）（根據(jù)MDRD公式計(jì)算）≥30 ml/min/1.73 m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①膜性腎病為繼發(fā)性（如腫瘤、藥物、乙肝等其他疾病相關(guān)）；②eGFR＜30 ml/min/1.73 m2；③自身免疫性疾?。ㄈ珙?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、ANCA相關(guān)性小血管炎等）；④傳染性疾病患者（如乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病等）；⑤精神疾病患者，或其他因素導(dǎo)致不能配合完成試驗(yàn)者；⑥患有嚴(yán)重心腦血管疾病、肝臟疾??；⑦患有惡性腫瘤或有該病史；⑧妊娠及哺乳期。脫落標(biāo)準(zhǔn)：入組后因：①自行要求退出；②依從性差，不能配合檢查、治療；③失訪；④因兼夾癥或病情變化，令其退出；未完成觀察的病例。

1.3 治療方法 中醫(yī)治療組：健脾祛濕和絡(luò)方（漢防己、黃芪、茯苓、生薏米、白術(shù)、紫蘇葉等）為主。每日1劑，早、晚餐后分服。濕熱較重者，加黃連、黃芩等。肝郁氣滯，加柴胡、白芍等。血瘀明顯者，加赤芍、川芎等。脾腎陽(yáng)虛者，加附子、干姜、淫羊藿等。對(duì)照組：主要應(yīng)用免疫抑制治療，參考《KDIGO臨床實(shí)踐指南》，將IMN分為低、中、高危分組[6]。低危組：蛋白尿定量水平持續(xù)小于4 g/d，且腎功能正常，6個(gè)月觀察期內(nèi)腎功能穩(wěn)定。中危組：蛋白尿定量水平持續(xù)在4～8 g/d，且腎功能正常，6個(gè)月觀察期內(nèi)腎功能穩(wěn)定。高危組：蛋白尿定量大于8 g/d，腎功能正常；或腎功能異常者。低、中危組在使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）ACEI/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（angiotensin Receptor Blocker，ARB）類(lèi)藥物治療6個(gè)月后，24 h尿蛋白定量持續(xù)大于4 g，或超過(guò)基線水平50%以上，無(wú)下降趨勢(shì)，以及高危組，給予免疫抑制治療。根據(jù)《KDIGO臨床實(shí)踐指南》[6]起始治療首選激素+環(huán)磷酰胺（CTX）的治療方案，對(duì)于符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)、但不愿意接受激素+CTX周期性治療方案，或因CTX不良反應(yīng)如生育力影響等因素不宜使用者，則選用激素+鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）。鑒于CNI的腎毒性，對(duì)于eGFR在30～60 ml/（min·1.73 m2）的患者仍首選激素+CTX的治療方案。用法：激素+CTX：CTX沖擊治療，每次800 mg～1 000 mg，靜脈滴注，每月1次，總量為8～12 g。與潑尼松1 mg /(kg·d) 合用，潑尼松不超過(guò)60 mg/d；激素+ CNI：環(huán)孢素A 3.5～5.0 mg/(kg·d)，或他克莫司0. 050～0.075 mg/(kg·d)，分2次口服，每12 h 1次。與潑尼松0.15 mg/(kg·d) 合用。對(duì)于低危組，尿蛋白定量小于4 g/d，采用環(huán)孢素A 1.5 mg/(kg·d)，或與潑尼松0.15 mg/(kg·d) 合用。治療過(guò)程中輔助應(yīng)用中藥湯劑（健脾祛濕和絡(luò)方以外）辨證治療。基礎(chǔ)性治療：使用ARB控制血壓至130/80 mmHg以下，飲食療法。如血壓控制不達(dá)標(biāo)可聯(lián)合其他類(lèi)降壓藥；高凝狀態(tài)，可口服抗血小板藥物/脈血康膠囊，或低分子肝素皮下注射；感染，給予抗生素；高脂血癥嚴(yán)重者，給予他汀類(lèi)口服；嚴(yán)重低蛋白血癥伴水腫，可補(bǔ)充白蛋白并給予利尿劑。針對(duì)心衰、重癥感染、電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重并發(fā)癥，及時(shí)處理。隨訪時(shí)間在6個(gè)月及以上。

1.4 觀察指標(biāo) 主要療效性指標(biāo)：①24 h尿蛋白定量；②血漿白蛋白；③中醫(yī)證候積分：將脾腎氣虛、濕熱證的各臨床癥狀量化，將主要癥狀（身倦乏力、氣短懶言、腰膝酸痛、水腫、口苦黏膩、尿短赤澀痛、皮膚癤腫、苔黃膩等）按嚴(yán)重程度記0、3、6、9分，將次要癥狀（脘腹脹滿、食少納呆、大便稀溏、夜尿清長(zhǎng)、口干不欲飲等）按嚴(yán)重程度記0、2、4、6分，中醫(yī)證候積分為各癥狀評(píng)分相加所得總分，越高則癥狀越重[5]。次要療效性指標(biāo)：腎功能（包括eGFR、血肌酐及尿素氮）、血脂（包括三酰甘油和膽固醇）。安全性指標(biāo)：主要為一般查體，心電圖，血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能等。

1.5 療效評(píng)價(jià) 西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解：24 h尿蛋白定量＜0.3 g，間隔1周以上達(dá)標(biāo)2次，血漿白蛋白、腎功能正常；② 部分緩解：24 h尿蛋白定量＜3.5 g，下降幅度較峰值＞50%；時(shí)間在1周以上2次達(dá)標(biāo)，血漿白蛋白改善或維持正常、腎功能基本穩(wěn)定；③未達(dá)到完全緩解、部分緩解標(biāo)準(zhǔn)者評(píng)定為無(wú)效。有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。主要終點(diǎn)事件評(píng)價(jià)：①血肌酐翻倍：間隔4周及以上2次化驗(yàn)均測(cè)定血肌酐數(shù)值升高為基線的2倍及以上。②終末期腎衰竭：需血液透析、腹膜透析等腎臟替代長(zhǎng)期治療或移植。③患者死亡。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以±s表示；2組計(jì)量資料如不滿足正態(tài)分布，則以Mann-Whitney U；若滿足方差齊性判斷采用Levene's，方差齊用成組t檢驗(yàn)；方差不齊用Mann-Whitney U；多組計(jì)量資料如不滿足正態(tài)分布，以Kruskal-Wallis H；若滿足，方差齊性判斷應(yīng)用Levene's，方差齊，則以單因素方差分析；不齊用Kruskal-Wallis H；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前后情況比較 2組治療前相關(guān)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組尿蛋白定量治療后均下降（P＜0.05），中醫(yī)治療組治療12個(gè)月后較對(duì)照組更低（P＜0.05）；中醫(yī)治療組治療12個(gè)月后血漿白蛋白較對(duì)照組高（P＜0.05）；治療12個(gè)月中醫(yī)治療組尿素氮較對(duì)照組低（P＜0.05）；對(duì)照組治療6、12個(gè)月，中醫(yī)治療組治療12個(gè)月膽固醇、三酰甘油較治療前降低（P＜0.05）（表3）。

表3 2組特發(fā)性膜性腎病患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.2 療效比較 中醫(yī)治療組治療12個(gè)月有效率較對(duì)照組高（P＜0.05）（表4）。

表4 2組特發(fā)性膜性腎病患者療效比較

2.3 中醫(yī)證候積分比較 治療6、12個(gè)月，中醫(yī)治療組證候積分較治療前降低（P＜0.05），中醫(yī)治療組相對(duì)對(duì)照組更低（P＜0.05）（表5）。

表5 2組特發(fā)性膜性腎病患者中醫(yī)證候積分

2.4 主要終點(diǎn)事件評(píng)價(jià) 對(duì)照組5例（7.7%）發(fā)生血肌酐翻倍、2例（3.1%）進(jìn)入總末期腎衰竭；中醫(yī)治療組3例（4.0%）發(fā)生血肌酐翻倍、無(wú)進(jìn)入總末期腎衰竭病例，2組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 安全性評(píng)價(jià) 與中醫(yī)治療組比較，糖尿病、肝功能異常發(fā)生率對(duì)照組更高（P＜0.05），感染發(fā)生率對(duì)照組略高（表6）。

表6 2組特發(fā)性膜性腎病患者合并癥[例(%)]

3 討論

臨床方面IMN患者多見(jiàn)蛋白尿、水腫，多將本病歸屬于中醫(yī)“水腫”“水氣病”等范疇。其核心病機(jī)在于本虛標(biāo)實(shí)，本虛多為脾腎虧虛，標(biāo)實(shí)多為濕、熱、痰、瘀、水。證候?qū)W研究認(rèn)為脾虛證在IMN的諸多證型中比例最高[7]。濕熱證和血瘀證為IMN的最常見(jiàn)兼證，從清熱祛濕、活血通絡(luò)是慢性腎炎常用的臨床治法[8-9]。在IMN患者中，脾虛兼濕熱為常見(jiàn)的證候?qū)W特點(diǎn)。以“陰火學(xué)說(shuō)”為基礎(chǔ)，結(jié)合“水氣病”理論中的部分內(nèi)容，構(gòu)建了具有益氣健脾、清熱祛濕、活血和絡(luò)功效的健脾祛濕和絡(luò)方，在IMN的臨床治療中取得了良好療效。對(duì)難治性膜性腎病的緩解率高達(dá)80%[10]。健脾祛濕和絡(luò)方可提高nephrin和podocalyxin在損傷足細(xì)胞中的表達(dá)，改善腎小球?yàn)V過(guò)屏障。其機(jī)制可能為抑制了mTOR在損傷足細(xì)胞內(nèi)活化，降低了P-P70S6K、P-4EBP1合成，并上調(diào)LC3-Ⅱ，以恢復(fù)細(xì)胞自噬，修復(fù)足細(xì)胞[11]。

本研究將健脾祛濕和絡(luò)方為主的中醫(yī)方案用以IMN的治療，以免疫抑制治療輔助中藥的常規(guī)中西醫(yī)結(jié)合療法為對(duì)照，療效和安全性評(píng)價(jià)良好。研究結(jié)果顯示，治療后，中醫(yī)治療組、對(duì)照組尿蛋白定量均下降，中醫(yī)治療組血漿白蛋白升高；2組腎功能穩(wěn)定，膽固醇、三酰甘油下降；中醫(yī)治療組中醫(yī)證候積分、總有效率高于對(duì)照組。中醫(yī)治療組尿蛋白定量的遠(yuǎn)期改善更為明顯，在升高血漿白蛋白方面表現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)。與健脾祛濕和絡(luò)方治療IMN治法相近的益氣活血利濕中醫(yī)治療方案[2]及陳氏腎9方的臨床研究[12]結(jié)果與本研究結(jié)果相近似。

本項(xiàng)研究難治性腎病綜合征病例相對(duì)較多、病情偏重，可能對(duì)本項(xiàng)研究的臨床療效有一定的影響，導(dǎo)致治療6個(gè)月時(shí)有效率偏低。同時(shí)，經(jīng)典的Ponticelli方案和CsA、CTX在IMN長(zhǎng)療程治療中均有較高的復(fù)發(fā)率[13-14]，這與本研究中對(duì)照組的療效情況具有一定相關(guān)性。而中醫(yī)治療組在治療12個(gè)月后總有效率明顯提高，具有較好的遠(yuǎn)期臨床療效，這與既往治療難治性膜性腎病的研究結(jié)果相似[10]。

2組間血漿白蛋白變化程度與2組尿蛋白定量變化的趨勢(shì)間存在差異，這提示以健脾祛濕和絡(luò)方為主的治療方案提高血漿白蛋白的作用可能獨(dú)立于降低尿蛋白作用之外。健脾祛濕和絡(luò)方中黃芪、白術(shù)等藥物具有益氣健脾之功，黃芪能夠改善蛋白質(zhì)代謝[15]，白術(shù)可能通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道功能方面改善蛋白質(zhì)代謝[16]，進(jìn)而升高IMN患者血漿白蛋白水平。

臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率上，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)回顧2組臨床終點(diǎn)事件病例發(fā)現(xiàn)，其共性在于病情重、蛋白尿多、白蛋白低、治療反應(yīng)差。完成病例中8.6%（12/140）患者的腎功能在納入前即異常、血肌酐升高，可能與大量蛋白尿長(zhǎng)期存在，腎小球高濾過(guò)，硬化漸進(jìn)性加重，并引起腎小管和間質(zhì)損害有關(guān)；其次，血漿白蛋白水平較低、膠體滲透壓下降導(dǎo)致有效循環(huán)血容量下降，以及由此引起反射性神經(jīng)-內(nèi)分泌性血管收縮反應(yīng)，進(jìn)一步減少有效循環(huán)血容量，降低腎小球?yàn)V過(guò)率；此外，高危組患者中也可存在腎功能異常，在既往治療中大劑量使用CNI等腎毒性藥物也會(huì)造成腎損傷。加之療程中發(fā)生的感染、使用造影劑和免疫抑制劑等因素，進(jìn)一步加重了腎臟損傷，誘導(dǎo)了終點(diǎn)事件的產(chǎn)生。

安全性方面2組均出現(xiàn)的合并癥為糖尿病、肝功能異常和感染。心腦血管疾病（如心腦血管意外、高血壓、心律失常等）、消化道出血等亦有發(fā)生。以激素及免疫抑制劑為主的治療上，糖尿病、肝功能異常的發(fā)生率較中醫(yī)治療組更高。感染主要與糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的使用、疾病本身和免疫抑制治療造成的免疫力低下以及病情輕重程度有關(guān)。糖尿病、肝功能異常主要與糖皮質(zhì)激素及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的使用具有一定關(guān)聯(lián)性。他汀類(lèi)的使用也會(huì)導(dǎo)致肝功能異常的發(fā)生。

綜上所述，以健脾祛濕和絡(luò)方為主的IMN治療方案在降低尿蛋白、升高白蛋白、改善中醫(yī)證候和臨床癥狀方面顯示出了更為優(yōu)異的療效。在降低蛋白尿水平、升高血漿白蛋白、改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量等方面，顯示出良好的臨床遠(yuǎn)期療效和較高的安全性。