王 巖，黃 偉，丁成赟，邱 峰，李 嵐

心腦血管疾病嚴(yán)重威脅人類生命健康，我國腦血管疾病的發(fā)病率近年來不斷攀升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國腦梗死的發(fā)病率為9.4%～13.1%，約占全部腦卒中的60%～80%[1]。急性腦梗死（acute cerebral infract，ACI）是指由于動(dòng)脈硬化，血栓形成等原因致使腦部血液突然出現(xiàn)血流中斷或供應(yīng)障礙，從而導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧壞死，臨床常伴有嚴(yán)重的神經(jīng)功能受損癥狀，嚴(yán)重時(shí)可危及生命[2-3]?？鼓幬锸侵委烝CI的有效藥物之一。阿加曲班作為一種新型抗凝藥物，通過迅速結(jié)合血凝塊中的凝血酶，產(chǎn)生抗凝作用，具有起效迅速，作用時(shí)間短，無免疫原性等優(yōu)點(diǎn)[4-5]。丁苯酞是從天然植物芹菜籽中提取并經(jīng)消旋合成的一種化合物，大量研究表明丁苯酞可以治療缺血性腦血管疾病，具有改善細(xì)胞能量代謝，保護(hù)線粒體等作用[6-7]。本研究探討聯(lián)合應(yīng)用阿加曲班與丁苯酞的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)，以期為急性腦梗死患者臨床干預(yù)和治療提供新策略。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科自2017年12月—2020年12月收治入院的120例急性腦梗死患者為本研究對(duì)象，入組患者均確診為“急性腦梗死”，符合急性腦梗死診療標(biāo)準(zhǔn)，且發(fā)病至入院時(shí)間均＜24 h。其中男70例，女50例，年齡32～83歲，平均（62.04±10.08）歲。本研究經(jīng)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，入組患者在知情且自愿前提下同意參加本次臨床試驗(yàn)，簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明顯出血傾向患者；有嚴(yán)重心、肝、腎功能異?；蛩ソ呋颊?；妊娠或哺乳期婦女；顱內(nèi)腫瘤、腦血管瘤等腦部器質(zhì)性病變患者；阿爾茨海默癥患者、有精神病史者；靜脈溶栓和動(dòng)脈取栓患者。

1.2 藥物 阿加曲班注射液由天津藥業(yè)公司生產(chǎn)，10 mg/20 ml，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050918；丁苯酞注射液由石藥集團(tuán)生產(chǎn)，100 ml，丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100041。

1.3 試驗(yàn)分組及治療 將120例患者隨機(jī)分成2組，分別為對(duì)照組（丁苯酞單藥組）以及治療組（阿加曲班聯(lián)合丁苯酞），每組各60例。對(duì)照組男34例，女26例，平均年齡（60.01±2.26）歲；發(fā)病至入院平均時(shí)間（8.35±1.24）h。治療組男36例，女24例，平均年齡（61.23±1.26）歲；發(fā)病至入院平均時(shí)間（9.24±1.46）h。2組臨床一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。入院后，2組均給予急性腦梗死常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療，包括穩(wěn)定血壓，降脂及穩(wěn)定斑塊，抗血小板聚集治療，減輕腦水腫，控制血糖等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予丁苯酞氯化鈉注射液，靜脈滴注，100 mg，2次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予阿加曲班注射液120 mg 持續(xù)泵入，連用48 h后，改為10 mg靜脈滴注。2組患者均連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 神經(jīng)功能情況：依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分。分值0～42分，得分越高，損傷程度越高。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：治療前后NIHSS評(píng)分降低≥90%，可判定為治愈；治療前后NIHSS評(píng)分降低46%～90%，可判定為顯效；治療前后NIHSS評(píng)分降低18%～45%，且臨床癥狀有所改善，可判定為有效；治療前后NIHSS評(píng)分降低程度未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，可判定為無效；總有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。神經(jīng)功能恢復(fù)情況：采用改良的Rankin（mRs）量表，分值0～5分，得分越低，恢復(fù)情況越好。治療后得分≤2分為良好預(yù)后。比較治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT）與血清纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）的變化。血液流變學(xué)指標(biāo)改變?cè)矫黠@，提示腦梗死進(jìn)展越迅速，藥物控制越差。建立不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)體系，主要觀察2組在治療過程中是否出現(xiàn)過敏、腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹、出血等不良反應(yīng)，并及時(shí)記錄和對(duì)癥處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用±s表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后NIHSS評(píng)分的比較 與治療前比較，各組內(nèi)NIHSS評(píng)分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，治療后NIHSS評(píng)分下降程度更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 2組急性腦梗死患者治療前后NIHSS評(píng)分比較（分）

2.2 臨床療效比較 總有效率治療組高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 2組急性腦梗死臨床療效對(duì)比

2.3 治療前后mRS評(píng)分比較 與治療前比較，2組內(nèi)的mRS評(píng)分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，治療后mRS評(píng)分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 2組急性腦梗死患者治療前后mRS評(píng)分比較（分）

2.4 治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)對(duì)比 與治療前比較，2組內(nèi)的HCT與FIB均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，治療后治療組HCT與FIB指標(biāo)下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 2組急性腦梗死患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)比較 2組均有惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、黏膜出血等不良反應(yīng)，總體發(fā)生率較低，藥物安全性可。2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表5 2組急性腦梗死患者不良反應(yīng)比較

3 討論

急性腦梗死是臨床上較為常見的腦血管疾病，病因復(fù)雜，短時(shí)間內(nèi)病情可進(jìn)展達(dá)巔峰，致殘率、致死率極高。對(duì)于急性缺血性腦卒中來說，溶栓是目前專家共識(shí)最有效的手段，然而由于溶栓對(duì)治療時(shí)間窗及適應(yīng)證遵從嚴(yán)格規(guī)定，部分患者就診時(shí)錯(cuò)過溶栓機(jī)會(huì)。對(duì)于不符合溶栓條件或超過溶栓時(shí)間窗的患者，多采用抗血小板、抗凝等藥物治療措施[8-10]。

阿加曲班是一種人工合成的小分子精氨酸衍生物，不依賴于體內(nèi)的抗凝血酶，直接與凝血酶因子Ⅱa結(jié)合，可直接抑制血小板聚集和黏附，抑制蛋白酶C和凝血因子Ⅴ、Ⅷ的活化，同時(shí)抑制纖維蛋白的生成，抗凝效果顯著。目前在急性缺血性卒中等疾病得到廣泛應(yīng)用，也是現(xiàn)階段國內(nèi)唯一腦卒中急性期治療適應(yīng)證的注射類抗凝劑[11]。丁苯酞氯化鈉注射液是多靶點(diǎn)腦缺血藥物，可促進(jìn)患者神經(jīng)功能缺損的改善，減輕腦水腫，建立側(cè)支代償，有效抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抗腦血栓形成和抗血小板聚集的作用[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)治療后2組的評(píng)分均降低；進(jìn)一步對(duì)2組之間進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)治療組的臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。以上結(jié)果一方面強(qiáng)調(diào)了丁苯酞在急性腦梗死中的作用，另一方面，也肯定了阿加曲班注射液與丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)用的臨床價(jià)值。

有研究表明，HCT 是影響血液黏度的重要危險(xiǎn)因素，與腦梗死的發(fā)病關(guān)系密切，其原因可能是紅細(xì)胞壓積升高，引起血液黏度增加，從而增加外周阻力，降低腦血流灌注量[13]。另有研究提示，F(xiàn)IB是冠心病、腦卒中和周圍動(dòng)脈疾病的重要危險(xiǎn)因素，腦梗死急性期血清FIB水平可作為判斷梗死面積大小、病情輕重及預(yù)后的客觀指標(biāo)[14]。阿加曲班和丁苯酞聯(lián)用，能夠在一定程度上逆轉(zhuǎn)上述兩個(gè)指標(biāo)的進(jìn)展，從而降低腦梗死患者病情進(jìn)一步加重的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然本研究中2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而考慮到阿加曲班作為抗凝藥物，在應(yīng)用過程中存在出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，在后期的研究工作中，會(huì)進(jìn)一步關(guān)注阿加曲班的安全性問題[15-16]，通過擴(kuò)大臨床樣本量，對(duì)凝血相關(guān)指標(biāo)如血小板及活化部分凝血活酶時(shí)間等進(jìn)行監(jiān)測(cè)等方法，對(duì)該聯(lián)合治療方案進(jìn)行更為全面的安全評(píng)價(jià)。

綜上所述，阿加曲班注射液聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液可有效促進(jìn)急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)，改善患者預(yù)后，具有更好的臨床療效，不良反應(yīng)可控，值得臨床應(yīng)用和推廣。