吳 燕，周健濤，史純純，張曉莉，劉 淵

我國(guó)慢性乙型肝炎患者人數(shù)眾多，慢性乙型肝炎可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，所以嚴(yán)重威脅患者健康，如果早期就能對(duì)肝纖維化進(jìn)行確診并判斷嚴(yán)重程度分級(jí)，就能及時(shí)進(jìn)行治療，可逆轉(zhuǎn)或延緩肝纖維化進(jìn)程，避免病情快速發(fā)展至肝硬化很難逆轉(zhuǎn)[1]。目前常規(guī)影像和實(shí)驗(yàn)室檢查特異度不高，雖然肝臟的穿刺活檢是診斷肝纖維化及其分級(jí)的金標(biāo)準(zhǔn)，但該方法為有創(chuàng)性檢查，存在大出血等風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)肝纖維化使用磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像單指數(shù)模型的參數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值較多，但肝臟組織ADC值不僅受到組織內(nèi)水分子擴(kuò)散的影響，還受到肝內(nèi)毛細(xì)血管微循環(huán)灌注等因素的影響，所以其穩(wěn)定性欠佳。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intravoxel incoherent motion，IVIM）擴(kuò)散加權(quán)成像可通過(guò)設(shè)置多個(gè)不同的b值對(duì)組織進(jìn)行探測(cè)，分離出單純水分子擴(kuò)散和微循環(huán)灌注效應(yīng)[2]。既往研究對(duì)肝纖維化不同程度病理分級(jí)影像的量化研究較少，本研究采用單、雙指數(shù)模型擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)，對(duì)比各定量參數(shù)對(duì)慢性乙型肝炎不同肝纖維化病理分級(jí)的診斷效能，有利于早期診斷肝纖維化程度、早期治療。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2015年1月—2017年10月，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心接收治療的慢性乙型肝炎患者，所有患者均參照2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)頒布的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；排除合并丙型、丁型等重疊感染者以及酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝炎等。根據(jù)2000年西安全國(guó)病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn)[4]，對(duì)肝纖維化分為S0～4級(jí)。最終入組56例為肝纖維化組，其中男32例，女24例，年齡15～59歲，平均（39.16±10.39）歲。同期招募15名健康體檢者作為對(duì)照組，其中男10例，女5例，年齡22～57歲，平均（36.8±12.4）歲。所有入組者均簽署知情同意書。

1.2 方法 選擇美國(guó) GE Signa HDxt 3.0T MRI 掃描系統(tǒng)，采用 8 通道體部線圈。掃描前禁食4～6 h。掃描時(shí)患者仰臥位，行肝臟T1WI、T2WI、DWI（b=0、800 s/mm2）及IVIM掃描。檢查序列如下：①化學(xué)位移成像：重復(fù)時(shí)間=180 ms，同相位TE=4.5～4.8 ms，反相位TE=2.2～2.5 ms，矩陣=288×170，反轉(zhuǎn)角80°，層厚8 mm；層間距1 mm，視野 38×38 cm。②橫軸面T2WI成像：TR=6 000～8 000 ms；TE=85 ms；矩陣=288×224，層厚8 mm；層間距1 mm，視野38×38 cm。③IVIM擴(kuò)散加權(quán)序列（b=0，25，50，75，100，150，200，400，600，800，1000 s/mm2）。掃描參數(shù)：TE=60.8 ms，TR=1 925 ms，矩陣128×128，激勵(lì)次數(shù)2～8，層厚8 mm，層間距2 mm。

1.3 單指數(shù)、雙指數(shù)模型參數(shù)測(cè)量 完成檢查后，將單指數(shù)DWI圖像及IVIM-DWI回傳到GE后處理工作站軟件（AW4.5）進(jìn)行ADC值及IVIM參數(shù)計(jì)算。由2名有5～8年診斷經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師在不知患者肝纖維化級(jí)別進(jìn)行DWI及IVIM各個(gè)參數(shù)值的測(cè)定。測(cè)量時(shí)感興趣區(qū)（ROI）置于肝右后葉肝門水平連續(xù)3個(gè)層面，在每個(gè)層面取3個(gè)部位不同的區(qū)域，面積約為100～300 mm2，利用Function tool-MADC軟件對(duì)單值數(shù)及雙指數(shù)模型得到ADC值、雙指數(shù)模型真擴(kuò)散系數(shù)（D）值、假性擴(kuò)散系數(shù)（D*）值、灌注分?jǐn)?shù)（f）值。2名觀察者分別測(cè)量并記錄數(shù)據(jù)。單指數(shù)模型ADC值和D值、D*值及f值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 25.0及MedCalc統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)性計(jì)量資料采用均數(shù)±s表示。正態(tài)性計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)對(duì)照組與肝纖維化組進(jìn)行比較。采用單因素方差分析對(duì)肝纖維化各分級(jí)間進(jìn)行比較，各組間存在顯著性差異時(shí)，采用Bonferroni法檢驗(yàn)進(jìn)行組間的多重比較；若方差不齊采用WeIch法比較，多重比較用Tamhane's T2法。采用ROC曲線評(píng)估雙指數(shù)模型各參數(shù)值對(duì)肝纖維化程度的診斷效能。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 參數(shù)測(cè)量一致性分析 2名測(cè)量者對(duì)單、雙指數(shù)模型DWI各參數(shù)值A(chǔ)DC值、D值、D*值、f值的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)ICC分別為0.923，0.934，0.933，0.936；各自的95%可置信區(qū)間分別為（0.922，0.967），（0.911，0.968），（0.886，0.985），（0.934，0.976）。2名測(cè)量者間各參數(shù)值一致性較好。

2.2 肝臟單、雙指數(shù)模型各參數(shù)值比較 對(duì)照組ADC值、D值、D*值、f值均大于肝纖維化組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 2組擴(kuò)散加權(quán)成像參數(shù)比較

2.3 不同肝纖維化分期患者間IVIM參數(shù)的比較 肝纖維化組不同級(jí)別ADC值、D*值、f值組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），D值組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 肝纖維化不同分級(jí)擴(kuò)散加權(quán)成像參數(shù)值比較

2.4 診斷效能分析 ADC值、D*值、f值在診斷≥S2級(jí)、≥S3級(jí)肝纖維化分級(jí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別繪制上述指標(biāo)的ROC曲線（圖1、2），結(jié)果提示D*值的診斷效能最高，ROC曲線下面積分別為AUC=0.746、0.796，診斷界值分別為≤102、101，靈敏度與特異度分別為68.42%、77.78%、80.77%、73.33 %（表3、4）。

圖1 ≥S2級(jí)肝纖維化的ROC曲線

圖2 ≥S3級(jí)肝纖維化的ROC曲線

表3 擴(kuò)散加權(quán)成像參數(shù)對(duì)肝纖維化≥S2級(jí)的診斷效能

表4 擴(kuò)散加權(quán)成像參數(shù)對(duì)肝纖維化≥S3級(jí)的診斷效能

3 討論

慢性乙型肝炎病毒可以導(dǎo)致肝臟損傷并形成肝纖維化，甚至發(fā)展至肝硬化，肝纖維化早期階段為可逆性病理過(guò)程[4]，因此無(wú)創(chuàng)且準(zhǔn)確診斷早期肝纖維化對(duì)指導(dǎo)治療十分重要。目前國(guó)內(nèi)外許多研究者利用磁共振功能成像DWI對(duì)肝纖維化程度進(jìn)行評(píng)估，研究結(jié)果指出單指數(shù)模型DWI成像參數(shù)ADC值與肝纖維化程度有相關(guān)性，其預(yù)測(cè)肝纖維化S2級(jí)以上的診斷效能較高[5-6]。但肝臟ADC值的測(cè)定不僅受到肝組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的影響，更多的還受到肝內(nèi)毛細(xì)血管微循環(huán)灌注等因素的影響，不能同時(shí)反映水分子擴(kuò)散情況及微循環(huán)灌注情況。在雙指數(shù)模型DWI成像中，肝臟組織信號(hào)的強(qiáng)度能同時(shí)反映水分子擴(kuò)散與微循環(huán)灌注，使擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的描述更加接近組織的真實(shí)情況[7]。IVIM-DWI成像通過(guò)設(shè)置較大范圍的多個(gè)不同b值進(jìn)行檢查，并進(jìn)行不同指數(shù)模型擬合，可分離出單純水分子擴(kuò)散和微循環(huán)灌注不同效應(yīng)，對(duì)組織灌注情況和分子擴(kuò)散進(jìn)行定量分析，使磁共振對(duì)肝臟纖維化分級(jí)成為可能。

本研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化組的ADC值、D值、D*值、f值均低于正常對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與以往的研究結(jié)果一致[8-9]。ADC值是組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散受限情況及組織內(nèi)微循環(huán)灌注下降共同作用的結(jié)果。D值代表體素內(nèi)水分子自由擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，D值的減低，是由于肝纖維化導(dǎo)致膠原纖維及結(jié)締組織聚集，限制了組織內(nèi)水分子自由隨機(jī)擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，且隨著肝纖維化程度進(jìn)展，限制作用越明顯。肝纖維化組D*值低于對(duì)照組，這是由于肝纖維化時(shí)肝臟的血流灌注降低，而此時(shí)門靜脈高壓造成的動(dòng)脈血流的增加不能補(bǔ)償門靜脈血流灌注的減少。通過(guò)此研究發(fā)現(xiàn)，單、雙指數(shù)模型各參數(shù)值均可以作為區(qū)分肝纖維化和正常肝臟的有效方法。

肝纖維化不同病理分級(jí)間IVIM雙指數(shù)模型參數(shù)D*值、f值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），D值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與有關(guān)研究結(jié)果相同[10]，這是因?yàn)镈*值與f值主要反應(yīng)組織的血流灌注情況，而肝臟纖維化程度對(duì)組織血流灌注下降的影響較大，甚于對(duì)組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散受限情況，說(shuō)明在纖維化演進(jìn)的過(guò)程中，增生的纖維組織對(duì)肝臟門靜脈灌注的影響比較大，對(duì)組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散受限情況影響相對(duì)較??；而有研究結(jié)果顯示，D值與肝纖維化程度具有較強(qiáng)相關(guān)性（r=－0.806），D值是高b值（b＞200 s/mm2）時(shí)的平均ADC值[11]，其主要反映的是組織內(nèi)水分子的單純擴(kuò)散受限情況，李超等[11]研究的D值相關(guān)性明顯高于本研究，推測(cè)原因是他們采取了較多的高b值有關(guān)（b值多＞400 s/mm2）。由此可以看出b值的選擇對(duì)IVIM研究很重要，集中于低b值或高b值，都會(huì)丟失很多有價(jià)值的信息，所以本研究選擇11個(gè)b值時(shí)兼顧兩者的影響，高低b值分布相對(duì)均勻。

本研究存在一些不足：第一，IVIM-DWI成像b值大小及數(shù)量的選擇對(duì)參數(shù)測(cè)量結(jié)果有直接影響，目前b值的選取沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，造成研究結(jié)果一致性水平不高；第二，肝臟穿刺部位與測(cè)量部位達(dá)不到完全對(duì)應(yīng)，磁共振與病理的一一對(duì)照可能有偏倚。因此采用IVIM-DWI評(píng)估肝臟肝纖維化程度存在一定的局限性，期望在以后的工作中進(jìn)一步探討研究。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示單、雙指數(shù)模型加權(quán)成像技術(shù)都可用來(lái)評(píng)估慢性乙型肝炎所致的肝纖維化程度，其中雙指數(shù)模型參數(shù)D*值的最有診斷價(jià)值，可以為臨床提供一種無(wú)創(chuàng)性診斷肝纖維化及其程度的方法。