王愛萍 楊洋 尹麗娟 張紅紅 許芳

Okur-Chung neurodevelopmental綜合征是一種以特殊面容和多系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)的疾病，該病首次由Okur等報道，既往報道的病例中都存在有CSNK2A1基因的突變[1]。該基因被證實與神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病(neurodevelopmental disorders,NDD )有關(guān)[2]。由于缺乏確切的臨床診斷指標(biāo),Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的診斷在沒有基因診斷前較為困難。本文報道1例基因診斷的Okur-Chung neurodevelopmental綜合征患者，并通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)介紹此病的臨床表現(xiàn)、診斷要點及治療建議。

一、病例資料

患兒男，9歲5個月，主訴因生長遲緩9年余就診。患兒出生后家長即發(fā)現(xiàn)患兒生長遲緩，較同年齡兒童慢，年生長速率不詳，無慢性頭痛、惡心、嘔吐或視物模糊等，有明顯智力、運動及語言發(fā)育落后，目前上小學(xué)，平素注意力不集中，多動，學(xué)習(xí)成績差，飲食欠佳，睡眠可，二便可。出生史：G2P2，足月順產(chǎn)，出生體重3.2 kg，出生時有輕度窒息搶救史，Apgar評分不詳，姐姐15歲，身體健康。喂養(yǎng)史：生后母乳喂養(yǎng)，吃奶差，有反復(fù)吐奶，現(xiàn)普食，胃納欠佳，體重增長緩慢。生長發(fā)育史：6月抬頭，1歲會坐，不會爬，1歲8月會站，2歲會走，1歲出牙，2歲出齊，3歲會說話。既往史：平素有反復(fù)呼吸道感染，否認(rèn)外傷史、過敏史、按時按序預(yù)防接種。家族史：父親身高178 cm，母親身高158 cm，遺傳靶身高174.5 cm。父母為漢族,非近親結(jié)婚,智力和面容正常。入院查體：體溫36.5℃，心率92次/分，呼吸20次/分，血壓85/55 mmHg。一般情況及反應(yīng)可，神志清晰，無大理石皮膚、紅斑、無皮膚干燥、無頭皮黑色素沉著，頸抗(-)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射存，淺表淋巴結(jié)無腫大，全身無皮疹，甲狀腺無明顯腫大，咽(-)。三凹征(-)、呼吸平穩(wěn)、雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音，心律齊，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，不脹，無壓痛，肝脾未觸及，腸鳴音正常，未見臍疝及腹股溝疝，四肢肢端暖，足跟CRT 1～2秒，四肢肌力、肌張力正常，膝反射正常，病理征陰性。?？魄闆r：患兒面容特殊(圖1)，頭顱小(頭圍49 cm)，頭發(fā)色澤正常，倒三角臉，前額扁平，發(fā)際線高，一字眉，大眼，外眥下斜，眼距窄，眼袋明顯，間歇性內(nèi)斜視，鼻梁寬，耳位低下，耳廓小，輕度聽力喪失，薄上唇，舌頭大，舌尖分叉，高腭弓，大上門牙，雙手指短小，雙手掌紋無異常，雙足趾細(xì)長。身高115 cm(低于同種族、同年齡、同性別正常兒童平均身高3個標(biāo)準(zhǔn)差)，體重21.5 kg(低于同種族、同年齡、同性別正常兒童平均體重2個標(biāo)準(zhǔn)差)，陰莖3 cm.，雙側(cè)睪丸3 mL，未見陰毛生長。輔助檢查：血常規(guī)正常；尿常規(guī)正常；肝功、腎功、心肌酶、電解質(zhì)、葡萄糖檢測正常；幽門螺旋桿菌抗體檢測陰性；生長激素藥物激發(fā)試驗(左旋多巴+精氨酸)：0 min 1.21 ng/mL，30 min 3.36 ng/mL，60 min 2.11 ng/mL，90 min 27.27 ng/mL，120 min 9.67ng/mL；25-羥基維生素D 37.39 nmol/L；腎上腺功能正常；甲狀腺功能正常；胰島素生長因子151.3 ng/mL(參考值88～452 ng/mL)；甲胎蛋白、癌胚抗原正常；乙肝表面抗體陽性；微量元素正常。智力評估65分(智力低下)。心臟彩超檢查心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見異常。骨齡片(G-P圖譜法)：左手腕部骨化中心出現(xiàn)9顆，尺骨骨化中心出現(xiàn)，莖突不明顯，籽骨未出現(xiàn)，骨齡評估為6歲6月(圖2)。垂體MRI平掃+增強檢查提示：蝶鞍無擴(kuò)大，形態(tài)未見異常。垂體體積小，上緣稍凹陷，體積約為3.9 mm×5.7 mm×9.8 mm(上下徑×前后徑×左右徑)，神經(jīng)垂體顯示正常，平掃及增強未見異常信號。垂體柄稍向右偏，信號未見異常。雙側(cè)海綿竇、視交叉未見異常。雙側(cè)蝶竇粘膜增厚(圖2)。在征求家長知情同意后，留取患兒及父母新鮮外周血樣本送由北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗所應(yīng)用安捷倫外顯子芯片捕獲及高通量測序方法檢測醫(yī)學(xué)全外顯子篩查中包括的全部基因的外顯子突變情況?；純貉獦颖驹贠kur-Chung neurodevelopmental綜合征相關(guān)基因CSNK2A1外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)一處雜合突變點：c.479A > G(編碼區(qū)第479號核苷酸由腺嘌呤變異為鳥嘌呤),導(dǎo)致氨基酸改變p.His160Arg(第160號氨基酸由組氨酸變異為精氨酸，為錯義突變)，遺傳方式為常染色體顯性遺傳(AD),家系驗證結(jié)果表明其父母此位點無突變(圖3)。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(ACMG)新版指南[3]對變異進(jìn)行分析：(1)PS2。經(jīng)家系驗證分析，受檢人之父該位點無變異，受檢人之母該位點無變異，此變異為自發(fā)突變；(2)PM2。在正常人群數(shù)據(jù)庫中的頻率為低頻變異;(3)PP3。生物信息學(xué)蛋白功能[4]預(yù)測軟件SIFT、PolyPhen_2、REVEL分別預(yù)測為有害、有害、有害;(4)HGMD數(shù)據(jù)庫未有該位點的相關(guān)報道。綜上所述考慮該變異初步判定為疑似致病性變異(likely pathogenic)。

A.身材矮小 B.雙手指短小 C.雙足趾細(xì)長 D.特殊面容E.舌大、舌尖分叉 F.大上門牙圖1 患兒照片

注：患兒存在CSNK2A1基因c.479A > G雜合變異(箭頭示)，患兒母親和父親該位點無變異(箭頭示)圖2 患兒骨齡(6歲6月)、垂體MRI(垂體體積小、垂體柄稍向右偏)

圖3 Okur-Chung 綜合征家系CSNK2A1基因測序結(jié)果

二、文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并總結(jié)

1.CSNK2A1基因與Okur-Chung neurodevelopmental綜合征：既往報道證實，CSNK2A1基因位于常染色體，人類RNA序列分析顯示CSNK2A1基因在人腦的各個部分、左心室、淋巴結(jié)、腎臟、脾臟和卵巢均有表達(dá)[5]。 CSNK2A1基因編碼蛋白激酶Ⅱ(CK2)的α亞單位，是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，包含兩個催化亞基(α和α′)和兩個調(diào)節(jié)亞基(β)，在激酶反應(yīng)過程中需以GTP或者ATP作為磷酸鹽供體。它普遍存在于各種組織中，并且在細(xì)胞的生長、增殖和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用[6]。小鼠胚胎敲出CSNK2A1基因會導(dǎo)致神經(jīng)管發(fā)育缺陷、心血管畸形、胎兒水腫和胚胎死亡[7]。既往在各類的癌癥報道中CSNK2A1基因表達(dá)增強[8]，而在T細(xì)胞性白血病中CSNK2A1基因表達(dá)缺失[9]。CK2還可以促進(jìn)骨髓源性抑制細(xì)胞的生長，骨髓源性抑制細(xì)胞可以抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[10]。這可以解釋在Okur-Chung neurodevelopmental綜合征患兒中均存在免疫缺陷。所有表達(dá)CSNK2A1的組織在Okur-Chung neurodevelopmental綜合征患兒中都會有相應(yīng)的臨床特征。在Chiu等[11]對Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的研究中報道了8種CSNK2A1基因突變，其中6個新發(fā)突變，2個既往曾報道過的突變，包括病例1 c.593A>G，p.(Lys198Arg)；病例2 c.79G>A，p.(Glu27Lys)；病例3 c.1A>G，p.(Met1Val)；病例4 c.692C>G，p.(Pro231Arg)；病例5 c.218T>A，p.(Val173Glu)；病例6 c.140G>A，p.(Arg47Gln)；病例7 c.935G>A，p.(Arg312Gln)；病例8 c.151A>C，p.(Ser51Arg)(表1)，而本文報道的病例也為新生變異c.479A > G，p.His160Arg。雖然CK2在各種各樣的細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要作用，例如代謝調(diào)控、基因表達(dá)、細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖，但是其確切的分子學(xué)機制仍然是不清楚的。在CSNK2A1同源基因敲出的小鼠模型中，盡管發(fā)生了胚胎死亡，但是也證實了CSNK2A1基因缺失與神經(jīng)管發(fā)育缺陷、小頭畸形、肢體發(fā)育遲緩和鰓弓不融合有關(guān)，這與Chiu等[11]報道病例的臨床表型具有相似性，同時也提示在CSNK2A1基因變異的患兒中存在蛋白質(zhì)功能的缺失。由此推測Okur-Chungneurodevelopmental綜合征的發(fā)病機制是由于CSNK2A1基因變異導(dǎo)致了蛋白質(zhì)功能的缺失所致。

2. Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的臨床特征：Chiu等[11]對14例存在CSNK2A1基因突變患兒的臨床特征進(jìn)行了總結(jié)，具體如下。

(1)神經(jīng)發(fā)育障礙。智力發(fā)育障礙是最主要的臨床特征，14例病例中有13例存在智力發(fā)育障礙(92.9%)，除了病例1，正常上學(xué)而且成績處于中上水平。行為問題包括孤獨癥(3/14，21.4%)，注意力缺陷多動障礙(4/14，28.6%)，睡眠紊亂(8/14，57.1%)，脾氣暴躁(3/14，21.4%)。肌張力低下觀察到的頻數(shù)為9/14(64.3%)，既往報道的MRI影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的各種各樣的異常(6/14，42.9%)，例如巨腦回、繼發(fā)大腦外側(cè)裂擴(kuò)大、胼胝體變薄、蚓發(fā)育不良、大腦皮質(zhì)變薄和松果體囊腫。1例病例(7.1%)存在腦積水需要神經(jīng)外科干預(yù)。2例病例(14.2%)存在共濟(jì)失調(diào)，另外1例病例存在運動障礙。本文報道的病例存在明顯的智力運動語言發(fā)育落后、注意力不集中、多動、學(xué)習(xí)成績班級倒數(shù)第一，與既往報道病例一致。

(2)多器官系統(tǒng)受累。多器官系統(tǒng)受累，最常見的是生長發(fā)育遲緩和或矮身材(8/14例，57.1%)。28.6%(4/14)的患兒有皮膚的異常，例如大理石皮膚、帕爾默紅斑、皮膚干燥以及頭皮黑色素沉著。57.1%(8/14)的患兒存在消化系統(tǒng)受累，例如便秘、胃腸道動力不足和胃食管返流，其中2例病例(2/14例，14.3%)需要胃造口術(shù)。42.9%(6/14)的病例免疫系統(tǒng)受累：21.4%(3/14)的病例存在免疫功能異常，21.4%(3/14)的病例反復(fù)感染。其他問題包括臍疝(1/14，7.1%)和腹股溝疝(2/14，14.3%)。僅有1例病例存在肺發(fā)育不良、手指細(xì)長、唇粘連、間歇性內(nèi)斜視、輕度的聽力喪失、怕熱、易疲勞、貧血、兩排牙齒、虹膜缺損/瞳孔不等，牙齦肥大、結(jié)膜灰斑和肉堿缺乏。盡管既往報道CSNK2A1基因變異與癌癥相關(guān)，但是14例患兒中沒有1例存在惡性腫瘤。本文報道的病例存在生長發(fā)育遲緩、身材矮小，生后吃奶差，有反復(fù)吐奶，平素飲食欠佳，有反復(fù)呼吸道感染，輕度聽力喪失，與既往報道病例一致，此外，本文報道的病例還發(fā)現(xiàn)患兒雙手指短小、雙足趾細(xì)長。

表1 Okur-Chung neurodevelopmenta綜合征患者CSNK2A1基因突變類型

(3)特殊面容。最常見的面部特征包括小頭畸形(8/14，57.1%)、圓臉(4/14，28.6%)、眼距增寬(3/14，21.4%)、部分上眼瞼下垂(3/14，21.4%)、柳葉眉(4/14，28.6%)、內(nèi)眥贅皮(4/14，28.6%)、鼻梁寬(6/14，42.9%)、耳位低(4/14，28.6%)、耳位低(4/14，28.6%)、耳廓異常(6/14，42.9%)。其他報道過的特征包括斜頭畸形、扁平臉、杏仁眼、間歇性內(nèi)斜視、虹膜缺損或者瞳孔不等、高腭弓、薄上唇、后頜畸形或小頜畸形、舌頭大、兩排牙齒和大上門牙。本文報道的病例小頭畸形、鼻梁寬、耳位低、耳廓小、間隙內(nèi)斜視、高腭弓、薄上唇、舌頭大、大上門牙，與既往報道的病例一致，此外，本文報道的病例還發(fā)現(xiàn)患兒倒三角臉、前額扁平、發(fā)際線高、一字眉、大眼、外眥下斜、眼距窄、眼袋明顯、舌尖分叉。

3. Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的治療建議：

(1)臨床遺傳學(xué)家的評估。在診斷Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的時候臨床遺傳學(xué)家需回顧患兒的臨床和分子學(xué)信息，并且做遺傳學(xué)咨詢。同時需注意這個綜合征的預(yù)后，尤其要注意基因分析報告，是一個新發(fā)的致病變異，還是一個已經(jīng)觀察到的致病變異。

(2)整體神經(jīng)發(fā)育評估及多學(xué)科訓(xùn)練。Okur-Chung neurodevelopmental綜合征最主要的臨床特征就是神經(jīng)發(fā)育缺陷。早期干預(yù)中要結(jié)合整體神經(jīng)發(fā)育評估，采取適當(dāng)?shù)奈锢碇委?、作業(yè)治療及遠(yuǎn)期語言訓(xùn)練治療。對于那些懷疑有自閉癥或者注意力缺陷多動障礙的患兒建議臨床精神科醫(yī)師或者兒科精神科醫(yī)師做遠(yuǎn)期評估。當(dāng)患兒年齡大于6歲時，需做智力評估同時給予適當(dāng)?shù)慕逃?/p>

(3)生長、營養(yǎng)和骨骼發(fā)育發(fā)育的監(jiān)測。每年定期監(jiān)測生長發(fā)育和骨骼發(fā)育情況。因為CSNK2A1與生長發(fā)育異常有關(guān)，這些患兒具有發(fā)生胃腸道問題例如消化功能異常、胃食管反流而導(dǎo)致營養(yǎng)不良，這些問題不容忽視。如果檢測到骨骼畸形建議完善影像學(xué)檢查和咨詢骨科醫(yī)生。

(4)頭圍的測量。定期監(jiān)測頭圍。60%的患兒存在小頭畸形，頭圍的增加需注意影像學(xué)檢查除外腦積水[11]。有異常神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患兒如驚厥、共濟(jì)失調(diào)和嚴(yán)重的肌張力低下需完善腦部影像學(xué)檢查，有驚厥和運動異常的患兒還需完善腦電圖檢查。

(5)免疫功能評估。由于Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的患兒存在經(jīng)?；驀?yán)重的感染，需監(jiān)測免疫球蛋白的基礎(chǔ)水平，同時咨詢免疫學(xué)家。

(6)此外，還需注意有無臍疝和腹股溝疝的發(fā)生，必要時咨詢兒外科醫(yī)生明確是否需要手術(shù)。

總之，由于目前報道病例數(shù)過少，Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的臨床表型仍然是不明確的，因此也不能得出Okur-Chung neurodevelopmental綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上沒有一個癥狀和體征具有絕對的診斷意義，因此，基因分析發(fā)現(xiàn)致病突變?nèi)匀皇谴_診該病的重要手段。