李文靜 閆有圣 童笑梅

Cornelia de Lange綜合征(CdLS)是一種較為罕見的遺傳性疾病，1933年荷蘭的兒科醫(yī)生Cornelia de Lange對2例有相同臨床特征的患兒進行了首次歸納總結(jié)，并以其名命名該類疾病[1]。隨著對該疾病認識的不斷深入，上世紀90年代，Ireland等[1]依據(jù)患者的臨床特征，將該疾病分類為典型和輕型兩類。進入本世紀以后，Kline等[2]系統(tǒng)地制定了CdLS的診斷標準，該診斷標準囊括了全球范圍內(nèi)出現(xiàn)的各種表型，可以準確的對患兒進行分類。

迄今為止，全球范圍內(nèi)都有CdLS發(fā)病報道，該類疾病的發(fā)生無明顯的種族傾向，這可能與該類疾病發(fā)病率低、臨床工作中對于該疾病的認識不充分[3]、存在漏診和漏報、數(shù)據(jù)的遺失和不充分，導致目前對于其流行趨勢的認識并不準確所致[4]。為深化對該疾病的認識，本文分析總結(jié)了本院收治的1例患兒和國內(nèi)文獻報道的31例CdLS患者的主要臨床特征，對其臨床表型和相關(guān)基因突變進行分析，旨在為臨床工作提供一定的指導。

一、病例資料

1.臨床資料：

(1)入院情況。胎齡37+6周女嬰，生后13 min，主因“窒息復蘇后13 min”收入新生兒病房。患兒經(jīng)陰道娩出，出生體重2 360 g，羊水III度，胎盤、臍帶無異常，生后Apgar評分1 min 6分(呼吸-1，反應-1，肌張力-1，膚色-1)，5 min 9分(反應-1)，10 min 10分。孕11周超聲示胎兒頸項透明層增寬，孕20周行羊膜穿刺檢查胎兒染色體核型未見異常，孕21周超聲示單臍動脈，胎兒室間隔基部缺損不除外，孕24周查單核苷酸多態(tài)性未見異常，孕30周羊水增多。母親妊娠合并糖尿病，患兒父母非近親結(jié)婚，否認家族性遺傳病史，家族成員無類似者(見圖1家族譜系圖)。

圖1 家族譜系圖

(2)體格檢查。脈搏140次/分，呼吸45次/分，血壓 78/37 mmHg，頭圍 31 cm(P10)，身長42 cm(90度，扶坐豎頸不能，吸吮反射、覓食反射均不能引出，握持反射弱，擁抱反射弱。

(3)實驗室檢查。血氣、血常規(guī)、生化、尿便常規(guī)、TORCH-IgM均未見異常；胸片示13對肋骨(見圖4)；超聲心動圖(生后24 h)示右心增大，動脈導管未閉3 mm，卵圓孔未閉2 mm,肺動脈高壓74 mmHg；聽力篩查雙耳未通過；顱腦超聲示顱內(nèi)結(jié)構(gòu)未見異常，腦血流異常；心電圖、眼底檢查、腹部超聲、振幅整合腦電圖、先天遺傳代謝病篩查均未見異常?；驒z測數(shù)據(jù)經(jīng)生物信息學分析發(fā)現(xiàn)，在NIPBL基因(NM_133433.3)上發(fā)現(xiàn)了1個可疑致病變異，c.4986_4992dup(見圖5)，先證者資料及父母血樣未檢測到該變異，考慮為新發(fā)突變?；純篘IPBL基因出現(xiàn)重復突變，導致mRNA閱讀框發(fā)生了框移，提前終止，產(chǎn)生變異蛋白(p.Thr1665HisfsTer2)，使蛋白質(zhì)失去了功能。查閱ClinVar、OMIM 和HGMD等數(shù)據(jù)庫均未見該變異的報道，屬于新突變。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會(AGMG)遺傳變異分類標準與指南[5]，判定該變異屬于致病變異。

圖2 患兒面容及外觀圖1

圖3 圖3 患兒面容及外觀圖2

圖4 患兒胸部X線片

(4)診療經(jīng)過?；純喝朐汉箨嚢l(fā)性呼吸急促，予經(jīng)鼻高流量吸氧輔助呼吸支持治療，生后6 h呼吸急促逐漸緩解。監(jiān)測心率、血壓正常，臨床上未出現(xiàn)煩躁、易激惹、驚厥等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。生后第6 天，家屬要求停止治療接患兒出院。出院2 d后疑因胃食管反流窒息死亡。

2.文獻資料:

檢索1979—2019年該疾病的報道及文獻綜述，檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Web of Science、Medline、中國知網(wǎng)、萬方，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)該類疾病的報道共有個案26篇[6-32]，碩士畢業(yè)論文2篇[33-34]，共涉及31例患兒。其中男女比例為11：20。出生胎齡29～40周，其中18例足月，10例早產(chǎn)，3例不詳。平均出生體重2 113 g，其中3例體重不詳?；純焊改妇墙H結(jié)婚。

國內(nèi)確診CdLS典型外貌特點有毛發(fā)濃密(93.5%)、連眉(90.3%)、指尖細小(82.1%)、頭短小(74.1%)、睫毛長(74%)、通貫掌(67.7%)、口唇薄且角向下(61.3%)、發(fā)際低(54.8%)、耳位低(51.6%)、鼻梁扁平朝前(51.6%)、人中淺長(51.6%)、腭裂(6.4%)和雙眼突出(6.4%)。

因文獻中對疾病表現(xiàn)的特征統(tǒng)計項目有差異，患兒全身其他系統(tǒng)異常發(fā)生情況存在漏報及缺失，完善相關(guān)統(tǒng)計如下(發(fā)生例數(shù)/統(tǒng)計例數(shù))：聽力異常3/3，腦電圖異常3/3，頭顱影像異常3/8，心臟畸形12/23，體重增長緩慢8/8，反復嘔吐以及喂養(yǎng)困難15/16，肋骨數(shù)目及形態(tài)異常4/4，指骨異常21/31，肌張力異常15/22，智力發(fā)育低下21/24，生殖器異常12/24。31例患兒中，24例患兒完善了染色體檢查均未見異常。12例基因檢測中9例發(fā)現(xiàn)致病基因，均為NIBPL。

圖5 患兒基因檢測結(jié)果圖

二、致病基因及其相關(guān)的分子機制

CdLS的發(fā)病機制尚未有確定結(jié)論，文獻中認為相關(guān)的致病基因主要有NIPBL、SMC1A、RAD21、SMC3、組蛋白去乙?；?(HDAC8)、溴結(jié)構(gòu)域蛋白4(BRD4)、錨蛋白重復域11(ANKRD11)[35]。7個主要的致病基因參與構(gòu)成了Cohesin復合體，這個復合體被稱之為Cohesin通路[36]，是一個粘連蛋白復合體，與CdLS的發(fā)病密切相關(guān)。這個復合體在進化上高度保守，廣泛存在于真核細胞生物，由SMC1A蛋白(structural maintenance of chromosomes 1A)、SMC3蛋白(structural maintenance of chromosomes 3)、STAG蛋白(stromal antigen)、RAD21蛋白(Double-strand break repair protein rad 21 homologue)組成，能夠維持基因的穩(wěn)定性，廣泛參與DNA的修復和基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。目前，研究認為基因突變導致了在生長發(fā)育過程中粘連蛋白復合體的功能異常，從而影響到一系列下游的基因調(diào)控，最終導致疾病發(fā)生[37]。

三、CdLS的臨床特點

1.頭面部特征:CdLS患兒頭面部特征最為典型，可以在新生兒時期很容易辨別出，主要表現(xiàn)為低發(fā)際線、多毛、連眉、長睫毛、高腭弓、鼻梁低陷、短鼻、鼻孔前傾、長并突出的人中、缺齒、寬齒縫、唇腭裂、口唇薄、口角下垂、低耳位，有報道患兒存在中耳內(nèi)耳畸形，為中耳炎易發(fā)人群，因發(fā)育異常，患兒存在傳導性聽力損傷及感音神經(jīng)性聽力損傷等[35,2]。

2.骨骼及肌肉系統(tǒng)特征：CdLS患兒多有上肢異常，比例約占90%，主要表現(xiàn)為雙手短小、第一掌骨短、小指內(nèi)彎畸形、貫通掌、橈骨頭脫位、缺指。軀干部多見髖部脫位、脊柱側(cè)凸、頸部畸形及漏斗胸，下肢異常較少，可見足部較正常比例偏小，偶見并趾畸形[35,2]。

3.消化系統(tǒng)異常：CdLS患兒胃食管反流情況較多見，反流誤吸為其主要致死因素，其中幽門梗阻導致的消化道梗阻誘發(fā)胃食管反流情況最為多見，偶可見環(huán)狀胰腺、腸道異常旋轉(zhuǎn)、梅克爾憩室、肛門閉鎖及先天性膈疝[2]。

4.循環(huán)系統(tǒng)異常：部分CdLS患兒存在心血管異常，主要表現(xiàn)為室間隔缺損、肺動脈狹窄及房間隔缺損等[38]。

5.泌尿及生殖系統(tǒng)異常：CdLS患兒主要的泌尿系統(tǒng)畸形包括腎發(fā)育不全及膀胱輸尿管返流[39]，男性可見隱睪、尿道下裂及陰莖短小，女性可見異常子宮及小陰唇畸形。

6.智力發(fā)育障礙及行為異常：該疾病患兒只有3%～4%語言能力接近正常，34.6%存在表達性語言障礙[40]。65.2%的患者出現(xiàn)行為異常，主要的行為異常包括了睡眠障礙、煩躁易怒、注意力不集中等[40-41]。

四、診斷標準及治療

隨著對該疾病認識的逐步深入，2018年10月達成了首部CdLS國際共識[42]，該共識將CdLS的表型區(qū)分為臨床特點和體征，表型分為了主要特征和提示性特征。主要特征指的是CdLS患者最具典型意義的特征，每一項在評分中積分2分，主要特征包括連眉或者濃眉、鼻梁低陷、鼻短小及鼻孔向前、淺人中或長人中、口唇薄和口角下垂、少指或者無指、先天性膈疝。提示特征指的是這些表現(xiàn)并不夠典型，每項積分1分，提示性特征主要包括宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生后發(fā)育遲緩、智力障礙、小頭畸形、小手足、第5指較短、多毛。在表型積分的基礎(chǔ)上，制定了CdLS的臨床診斷標準[41](見表1)。

表1 Cornelia de Lange綜合征臨床診斷標準

國際共識對分子檢測的建議是首選二代基因測序，應包含目前所知的7個主要的致病基因，若條件受限，首選NIPBL基因的Sanger測序。針對非經(jīng)典表型的人群，可依據(jù)臨床經(jīng)驗選擇性的基因測序，或者進行全基因組或者全外顯子測序。若未檢測到相關(guān)的基因突變，建議進一步的完善嵌合變異檢測。

近年來，CdLS的治療尚無突破性進展，當前主流治療方案依然是對癥治療[2,35,42]，對于存在顱面部骨性的結(jié)構(gòu)異常，導致上呼吸道發(fā)育受限的患兒，建議應盡早手術(shù)解除受限情況[42]。De Graaf等[43]報道了1例采用了生長激素治療的CdLS患兒，證實該方案可以有效改善身高發(fā)育情況。

五、總結(jié)

目前，國內(nèi)對于CdLS的診斷和治療還存在認識上的欠缺，主要是因為該疾病的發(fā)病率低，同時漏診及漏報比例較高，因此針對國內(nèi)患兒該疾病的特點和表型的歸納和分析的研究都較少。已有學者在進行不同民族和種族本疾病之間差異的研究，2018年Dowsett等[44]比較了4種不同種族的CdLS患兒的面部特點，局限于樣本量，并無特別有意義的陽性發(fā)現(xiàn)。因此，完善東亞人群該疾病的研究和性狀統(tǒng)計，對后續(xù)相關(guān)工作的展開具有一定的指導意義。本例患兒的基因測序提供了新的基因突變證據(jù)，能夠為遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷提供依據(jù)，擴展了突變基因譜，能夠為該疾病的診斷和治療提供一定的指導。