許晨晨 潘梅 褚莉莉 殷絲雨

矮小是指在相似的生活環(huán)境下，患兒的身高低于同年齡、同性別的健康兒童平均身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或低于健康兒童生長曲線的第三個(gè)百分位[1]。矮小的病因很多，包括父母身高、內(nèi)分泌、營養(yǎng)、環(huán)境及本身的遺傳物質(zhì)，染色體核型異常是兒童矮小常見病因之一。本文對2016年—2017年本院遺傳室以矮小為主訴的矮小兒童進(jìn)行染色體核型分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

對象與方法

1.對象：收集2016年—2017年來本院遺傳室進(jìn)行染色體核型分析的182例以矮小為主訴的兒童，女性144例，年齡1歲至15歲；男性38例，年齡2歲至13歲，排除明顯的21-三體面容和骨發(fā)育方面的疾病。

2.方法：經(jīng)患兒父母知情同意，抽取患兒靜脈血1 mL，注射入1640細(xì)胞培養(yǎng)基中，肝素抗凝，37℃培養(yǎng)箱進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)72 h后，經(jīng)過低滲、多次固定、多次離心等實(shí)驗(yàn)過程收獲細(xì)胞核型，將最后離心留下的沉淀制片，60℃高溫烤片4 h后G顯帶后，晾干鏡檢，每份標(biāo)本計(jì)數(shù)30～50個(gè)中期分裂相，按照J(rèn)ean McGowan-Jordan等編輯的《人類細(xì)胞基因組學(xué)國際命名體系(ISCN2016)(中文版)》[2]鏡下核型分析3～5個(gè)，計(jì)算患兒染色體核型異常率(染色體核型異常例數(shù)/總?cè)旧w核型例數(shù))。外觀性別是指從生殖器判定，本文性別均指外觀性別。

結(jié)果

182例身材矮小的兒童中，正常核型136例，異常核型46例，異常率25.3%。其中女性患者共有144例，染色體核型異常女性患者45例，占所有女性患者的31.3%；男性患者共有38例，染色體核型異常男性患者1例，占所有男性患者的2.6%。見表1。

其中性染色體異常36例，占異常核型的78.3%(36/46)；常染色體異常9例，占異常核型的19.6%(9/46)；還有1例其他46，XX/47，XX，+mar。見表2。

表1 182例矮小兒童染色體核型情況 [例(%)]

討論

從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，造成矮小最常見的染色體方面的疾病是特納氏綜合征(Turner)，好發(fā)于女性，也稱為先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，是一種性染色體結(jié)構(gòu)或者數(shù)目異常造成的卵巢發(fā)育不全，女性第二性征發(fā)育不良或完全不發(fā)育[3]，臨床表現(xiàn)為矮小、性幼稚、發(fā)際低、多痣、頸璞、胸部寬、乳頭外移等。45,X0缺失一條X染色體，是表型最典型的特納氏綜合征，容易被發(fā)現(xiàn)。嵌合體的存在，表型多樣化，表現(xiàn)較輕，家長常忽視，直到青春期仍未發(fā)育或持續(xù)矮小未變化，才引起重視，錯(cuò)過了治療的最佳時(shí)機(jī)。本資料中有1例Turner綜合征的核型是45,X0/46,XY，外觀是女性，卻有Y染色體，該核型比較少見，Y染色體雖然存在，46，XY比例也較高，但患者表現(xiàn)型為女性，說明Y染色體上的某一種或者多種性別決定基因可能發(fā)生了突變或調(diào)節(jié)失常使原始生殖嵴未向男性分化，含Y染色體的Turner患者易得性腺母細(xì)胞瘤，要定期隨訪，盡早診斷并治療，以減少惡性病變。

表2 46例矮小兒童的異常染色體核型

另外與特納氏綜合征相關(guān)的還有X染色體結(jié)構(gòu)的異常，包括Xp缺失、Xq缺失、環(huán)狀X染色體、Xq等臂，Xp等臂較少見。X環(huán)狀染色體形成的機(jī)理可能是由于減數(shù)分裂形成配子過程中，X染色體的長臂和短臂兩端同時(shí)有小部分?jǐn)嗔眩瑤в兄z粒節(jié)段的兩端斷裂口又重新連接，X環(huán)狀染色體的臨床表現(xiàn)與長臂和短臂丟掉的基因位點(diǎn)有關(guān)。另有研究表明，X環(huán)狀染色體患者部分表現(xiàn)出智力低下、發(fā)育遲緩等臨床癥狀，與X染色體上的XIST有關(guān)[4]。Xp缺失者，表型以矮小為主，因?yàn)閄p上的基因(Xpll.2-p22)與身高有關(guān)[5-6]。Xq等臂的染色體患者，由于存在X染色體短臂缺失，表現(xiàn)同樣以矮小為主，表型與典型的Turner相似。Xq缺失者表現(xiàn)以第二性征不明顯為主，因?yàn)閄q上的基因(Xq24)與性腺發(fā)育有關(guān)[7]，不過本資料的1例45,X0/46,X,del(Xq)患兒表現(xiàn)出矮身材，說明X長臂上也有基因控制身高。

本資料顯示，有5例45,X0/46,X,+mar，1例46,XX/47,XX,+mar，文獻(xiàn)報(bào)道[8]，99.0%以上的這類額外微小染色體(sSMCT)來源于X或Y染色體，其中約72.5%來源于Y染色體，主要以雙著絲粒染色體形式存在；27.1%來源于X染色體，主要以環(huán)狀染色體形式存在；僅0.4%來源于常染色體。由于Y染色體來源的sSMCT的患者，發(fā)生性腺惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)很高(30%)。若發(fā)現(xiàn)sSMCT，應(yīng)及早確定來源，確定治療方案[9]。

本資料中有1例是47,XXX,1例是45,X0/47,XXX，90%的47，XXX女性患者容易卵巢早衰[10],及時(shí)診斷不可忽視，本文報(bào)道的患者身材矮小，以往報(bào)告47，XXX女性身材高大[11]不一致，可能多余的X染色體有抑制身高的作用。

本組資料還發(fā)現(xiàn)，矮小與5、7、9、10、13、14、15、19號常染色體有關(guān)，常染色體易位、倒位、成環(huán)都會引起矮小，可能這些常染色體上也有調(diào)控身高的基因，身高可能是常染色體和性染色體共同作用的結(jié)果，這需要后續(xù)更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

總的來說，很多矮小患者在青春期前僅表現(xiàn)出矮小，家長常忽視，往往錯(cuò)過最佳的治療時(shí)間；還可能罹患性腺母細(xì)胞瘤，耽誤病情；另一方面醫(yī)生常會以單純的生長激素缺乏去治療而沒有進(jìn)行染色體核型分析，不僅效果不佳，還增加了醫(yī)患糾紛。本文矮小患者中染色體核型異常率占了25.3%，高異常率不能忽視，染色體核型分析應(yīng)該作為每個(gè)矮小患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目。