龍黎南 儲莉鳴 陳曉紅 褚水蓮 丁曉穎

在中國，不孕不育的發(fā)生率約10%，越來越多的不孕夫婦選擇輔助生殖技術，全球已有500萬的試管嬰兒誕生[1]。研究表明，輔助生殖妊娠可能增加妊娠期糖尿病(GDM)的發(fā)生，從而增加分娩風險[2-3]。因此，了解試管嬰兒孕婦GDM的影響因素、妊娠結局，并采取有效的干預措施，對改善孕產婦的預后尤為重要。目前對于試管嬰兒孕婦群體，主要集中在雙胎風險及增加不良妊娠結局方面，對試管嬰兒孕婦合并GDM的研究尚少。本研究探討試管嬰兒孕婦GDM發(fā)生的影響因素及對妊娠結局的影響，為臨床防治試管嬰兒孕婦合并GDM提供科學依據(jù)。

資料與方法

一、資料

選取2017年1月至2019年9月在上海市浦東新區(qū)婦幼保健院產檢并分娩的通過體外受精-胚胎移植(IVF-ET)受孕的試管嬰兒孕婦648例為研究對象，年齡24～45歲，平均(34.1±3.1)歲，648例孕婦包括合并GDM 112例，非GDM 536例，應用多因素Logistics回歸分析試管嬰兒孕婦GDM的危險因素。納入標準：(1)IVF-ET受孕的試管嬰兒孕婦；(2)均在該院產檢；(3)無認知功能障礙和精神障礙者；(4)無吸煙、飲酒習慣者。排除標準：(1)行未成熟卵體外培養(yǎng)的患者；(2)妊娠前合并糖尿病、高血壓等內外科疾??；(3)減胎術后；(4)孕前有利尿劑、糖皮質激素等可能影響糖代謝藥物長期應用史。

試管嬰兒孕婦合并GDM的妊娠結局分析：研究分為三組，即試管嬰兒孕婦合并GDM作為研究組，試管嬰兒孕婦非GDM和自然受孕合并GDM孕婦作為對照組。研究組于納入的112例試管嬰兒孕婦合并GDM中選取，由于有些孕婦產檢次數(shù)過少或資料不全等因素，最終納入研究組共106例；試管嬰兒孕婦非GDM從536例試管嬰兒孕婦非GDM中選取，并選擇同期住院的自然受孕合并GDM孕婦，按照實驗對照1∶1∶1原則，由于試管嬰兒孕婦雙胎比率較高、年齡偏大，為了排除年齡、雙胎等因素對妊娠結局的干擾，對照組試管嬰兒孕婦非GDM、自然受孕GDM組分別納入了120例。三組年齡、孕次、產次、孕前BMI、單雙胎比較，差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

二、方法

1. GDM診斷標準：孕前無糖尿病，采用75 g口服葡萄糖耐量試驗測量孕24～28周血糖，有1項達到或超過正常值即可確診。血糖正常值上限分別為空腹5.1 mmol/L、1 h 10.0 mmol/L、2 h 8.5 mmol/L。

2. 觀察指標：(1) 收集所有試管嬰兒孕婦的年齡、胎次、單多胎、孕前BMI(BMI=體重/身高2，kg/m2)、多囊卵巢綜合征(PCOS)史、糖尿病家族史、孕期增重、孕期日運動、睡眠時間等情況，分析試管嬰兒孕婦GDM的高危因素。(2) 觀察試管嬰兒孕婦合并GDM、試管嬰兒孕婦非GDM、自然受孕GDM三組的分娩方式、孕產婦并發(fā)癥(妊娠期高血壓、子癇前期、羊水過多、羊水過少、胎膜早破、胎兒生長受限、早產、產后出血)及圍產兒情況(巨大兒、低出生體重兒、新生兒窒息)，診斷標準根據(jù)人民衛(wèi)生出版社《婦產科學》第9版[4]。

結 果

一、試管嬰兒孕婦GDM影響因素的單因素分析

本研究中648例試管嬰兒孕婦發(fā)生GDM 112例，發(fā)生率為17.3%。單因素分析結果顯示，GDM的發(fā)生與孕婦高齡(年齡≥35歲)、孕前BMI≥24 kg/m2、PCOS史、糖尿病家族史、接受胚胎移植次數(shù)≥3次、雙胎、睡眠時間≤6小時/晚、日活動量≥1 h有關。見表1。

二、試管嬰兒孕婦GDM危險因素的多因素Logistics回歸分析

試管嬰兒孕婦以是否為GDM為因變量，將上述單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量，進行多因素Logistic分析，結果顯示，高齡(OR=1.65，95%CI:1.06～2.58)、孕前BMI≥24 kg/m2(OR=1.55，95%CI:1.004～2.38)、PCOS史(OR=2.25，95%CI:1.40～3.61)、糖尿病家族史(OR=2.96，95%CI:1.61～5.44)、接受胚胎移植次數(shù)≥3次(OR=2.25，95%CI:1.40～3.60)、睡眠時間≤6小時/晚(OR=1.94，95%CI:1.14～3.31)均為試管嬰兒孕婦GDM的獨立危險因素，日活動量≥ 1 h(OR=0.55，95%CI:0.35～0.86)為試管嬰兒孕婦GDM的保護因素，見圖1。

三、試管嬰兒孕婦合并GDM組、試管嬰兒孕婦非GDM組、自然受孕GDM組剖宮產率、并發(fā)癥的比較

試管嬰兒合并GDM組產婦的剖宮產率、妊娠期高血壓、胎兒生長受限、早產的發(fā)生率明顯高于試管嬰兒非GDM組 、自然受孕GDM組產婦，差異具有統(tǒng)計學意義，試管嬰兒非GDM組和自然受孕GDM組組間差異無統(tǒng)計學意義。試管嬰兒合并GDM組產婦的羊水過多發(fā)生率明顯高于試管嬰兒非GDM組(P<0.05)，但與自然受孕GDM組比較，差異無統(tǒng)計學意義。各組間子癇前期、羊水過少、胎膜早破、產后出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

四、三組圍產兒情況的比較

試管嬰兒孕婦合并GDM組的巨大兒發(fā)生率明顯高于試管嬰兒非GDM組(P<0.05)，但與自然受孕GDM組差異無統(tǒng)計學意義。各組間低出生體重兒和新生兒窒息的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。見表3。

表1 試管嬰兒孕婦GDM影響因素的單因素分析[例Table 1 Univariate analysis of factors influencing GDM in IVF-pregnant women [n(%),x±s]

圖1 試管嬰兒孕婦GDM多因素logistic回歸分析的森林圖Figure 1 Forest plot of multivariate logistic regression of risk factors of GDM in IVF-pregnant women

表2 三組孕產婦剖宮產率、并發(fā)癥的比較 [例(%)]Table 2 Comparison of cesarean section rate andgestational complications among three groups [n(%) ]

表3 三組圍產兒情況的比較 [例(%)]Table 3 Comparison of perinatal outcomes among the three groups [n(%) ]

討 論

隨著生活節(jié)奏的加快、工作壓力的增加、環(huán)境污染的惡化、觀念的轉變及不斷成熟的輔助生殖技術，越來越多的不孕癥夫婦接受試管嬰兒，滿足妊娠需求。通過體外受精受孕的婦女患妊娠并發(fā)癥的風險更高，包括GDM和高血壓疾病等，風險的增加可能部分歸因于多胎妊娠，但Qin 等[5]對試管嬰兒單胎妊娠與相關并發(fā)癥進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)試管嬰兒受孕的單胎妊娠也顯著增加GDM的風險(RR=1.31，95%CI:1.13～1.53)。GDM發(fā)病率逐年升高，可對母兒產生近期不良妊娠結局及增加遠期患2型糖尿病及心血管疾病的幾率[6-7]，且試管嬰兒妊娠顯著增加GDM的風險，因此，有效預防和管理試管嬰兒孕婦合并GDM，對改善妊娠結局、降低母嬰并發(fā)癥及有效預防成人2型糖尿病有重要意義。

一、試管嬰兒孕婦GDM高危因素的分析

本研究結果顯示，試管嬰兒孕婦的GDM發(fā)生率高達17.3%，增加的風險可能是在尋求不孕不育治療時往往年齡較大，由于年齡增長，患GDM的風險較高。但Ashrafi等[8]在排除了可能存在的混淆因素，包括年齡≥40歲孕婦、糖尿病一級親屬家族史、GDM史、巨大兒分娩史等，試管嬰兒妊娠中GDM的發(fā)生率仍明顯高于自然妊娠組。因此，即使在控制了混雜因素之后，試管嬰兒仍增加GDM的發(fā)生率，表明試管嬰兒作為一項輔助生殖技術，其程序本身可能有分子水平的改變，使孕婦易于罹患GDM[9]。

GDM發(fā)病原因比較復雜，是由多種易感基因-環(huán)境相互作用產生，與生活水平不斷提高，尤其是孕婦日常生活、飲食、運動等多方面有關[10]。眾多研究表明，高齡、肥胖、家族史是自然受孕GDM患病的高危因素[11-13]。對于試管嬰兒孕婦，2017年Cai等[14]研究表明，孕早期BMI>25 kg/m2明顯增加GDM的風險(OR=3.54，95%CI:1.44～8.72)，并使空腹血糖及服糖后2 h血糖值升高，提出超重或肥胖的婦女在體外受精前減肥、控制體重，能減少妊娠糖尿病及相關不良后果的風險，但該研究采用的是1999年WHO GDM的診斷標準，而不是2013年修訂的WHO診斷標準，且缺乏OGTT 1 h的血糖。本研究結果顯示，除高齡、孕前BMI≥24 kg/m2、糖尿病家族史三個高危因素外，還有PCOS、接受胚胎移植次數(shù)≥3次、睡眠時間≤6 h均為試管嬰兒孕婦GDM的獨立危險因素。PCOS是常見的內分泌紊亂疾病，其增加GDM的患病風險可能與肥胖、胰島素抵抗有關[15-16]，高雄激素血癥、試管嬰兒孕前肥胖、對胎兒的珍貴、減少活動等加重脂肪蓄積，脂肪組織產生的炎性因子如白細胞介素(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等增加，加重胰島素抵抗，降低肝臟對胰島素的清除，加之保胎藥的應用等共同增加GDM發(fā)生的風險。

懷孕期間激素和身體的變化，會導致睡眠模式包括睡眠時間和睡眠質量的改變。2019年朱婧菡等[17]對睡眠時間與GDM的發(fā)病風險進行Meta分析，結果顯示睡眠時間過短和過長均會增加GDM的風險。本研究發(fā)現(xiàn)，睡眠時間≥9 h組間差異無統(tǒng)計學意義，但睡眠時間≤6 h會增加試管嬰兒孕婦GDM的風險(OR=1.94，95%CI:1.14～3.31)，雖然目前孕婦睡眠不足與增加糖尿病風險的機制不明確，但在健康志愿者的實驗研究中[18]，睡眠被限制后，胰島素敏感性降低了16%～24% ，沒有代償性胰島素分泌增加，有可能是多種因素造成的，包括 交感神經活性升高，腦葡萄糖利用率降低，生長激素分泌和下丘腦-垂體-腎上腺軸改變，脂肪細胞功能異常，以及全身炎癥反應增加，從而導致胰島素抵抗。

目前，隨著日益增多的GDM發(fā)生，人們呼吁正確的生活方式，以預防或阻礙疾病的發(fā)生發(fā)展。一項芬蘭的GDM預防研究表明，堅持多運動的生活方式和富含水果、蔬菜和全麥谷物的飲食，可將患GDM的風險降低39%[19]。對于試管嬰兒孕婦，Charkamyani等[20]研究表明，在保持積極生活方式干預的試管受精孕婦中，GDM的發(fā)病率顯著降低。本研究結果顯示，日活動量≥1 h為試管嬰兒孕婦GDM的保護因素，孕期活動、鍛煉可能通過改變骨骼肌葡萄糖攝取調節(jié)信號蛋白的表達，從而增加葡萄糖消耗和胰島素敏感性，防止體重增加，降低GDM的發(fā)生。

二、 試管嬰兒孕婦合并GDM妊娠結局的分析

既往報道認為，試管嬰兒妊娠、GDM會增加不良妊娠結局的發(fā)生，嚴重影響孕產婦及胎兒健康，但對于試管嬰兒孕婦合并GDM的妊娠結局，目前尚不明確。本研究結果顯示，試管嬰兒合并GDM的剖宮產率、妊娠期高血壓、胎兒生長受限、早產發(fā)生率均明顯高于試管嬰兒非GDM及自然受孕GDM產婦。其可能原因為：(1)試管嬰兒孕婦長期不孕，嬰兒相對珍貴，害怕陰道試產增加新生兒的危險而選擇剖宮產，加上產婦合并GDM，高血糖可能導致胎盤超微結構改變，如內質網(wǎng)腫脹，內質網(wǎng)應激誘導細胞凋亡，導致胎盤功能不全[21]，容易誘發(fā)胎兒缺氧，使剖宮產率升高。(2)GDM糖代謝、脂代謝紊亂、血管生長因子、炎性介質、細胞因子等多因素、多方面致血管內皮功能障礙，血管收縮，導致妊娠期高血壓[22-23]；而且試管嬰兒體外受精前控制性超促排卵(COH)影響免疫平衡[24]，受孕后精神緊張，交感神經張力增加，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等，共同增加妊娠期高血壓的發(fā)病風險。(3)GDM胎盤中纖維素樣壞死、脈絡膜血管形成、缺血和絨毛不成熟顯著增加等胎盤損傷影響胎兒生長發(fā)育，可能致胎兒并發(fā)癥增加[25]，試管嬰兒與不孕癥有關的因素或這些因素與體外受精程序相合，增加了產科不良妊娠結局的風險。(4)試管嬰兒孕前存在宮腔操作史，子宮內膜的功能和形態(tài)可能會發(fā)生一系列的改變，子宮內膜容受性降低，進而引發(fā)早產；加之合并GDM引起其他并發(fā)癥的發(fā)生，因病情需要提前終止妊娠，致早產、剖宮產率增加。

本研究結果顯示，試管嬰兒合并GDM產婦的羊水過多、巨大兒發(fā)生率明顯高于試管嬰兒非GDM，但與自然受孕GDM比較無差異，提示GDM致羊水過多、巨大兒發(fā)生增加，但試管嬰兒并不增加此二類并發(fā)癥的發(fā)生率。三組間子癇前期、羊水過少、胎膜早破、產后出血、低出生體重兒、新生兒窒息的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，這是由于研究入選時三組間的年齡、孕前BMI、雙胎比例差異均無統(tǒng)計學意義，從而排除了年齡、肥胖及雙胎對妊娠結局的干擾；另外，目前產檢工作已普遍落實，定期復查、積極處理，及醫(yī)療水平的提高，有效控制了妊娠期高血壓往子癇前期疾病的發(fā)展及產后出血、新生兒窒息等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。但本研究對三組間妊娠結局的比較存在局限性，缺乏GDM關于血糖的信息，眾所周知孕期對血糖的控制影響產科、新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率[26]，但也有研究觀察到GDM的胎盤血管病變在嚴格的代謝控制下仍然存在，并與胎兒和新生兒并發(fā)癥的風險增加相關[25]。

綜上所述，試管嬰兒孕婦應關注GDM發(fā)生的各種危險因素，及早控制體重，適當運動，保持足夠睡眠，有效預防GDM的發(fā)生。試管嬰兒合并GDM的結合比任何一個單獨因素的影響更大，因此應加強孕期管理，從而減少不良妊娠結局，保障母嬰安全。但本研究所選病例局限于本院，地域差異無法兼顧，試管嬰兒妊娠、GDM也存在個體差異，研究結果尚需要更大數(shù)據(jù)、大樣本進一步證實。