韋成厚 韓立薇 張婧

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌與代謝紊亂性疾病，其確切的發(fā)病機(jī)制仍不清楚[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)PCOS患者存在維生素D缺乏，維生素D輔助治療可以改善PCOS患者的內(nèi)分泌紊亂和胰島素抵抗，從而改善卵巢的儲備功能和提高生育力[2-3]。本研究旨在分析評估維生素D聯(lián)合二甲雙胍及炔雌醇環(huán)丙孕酮治療PCOS不孕的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1. 一般資料：選取2017年5月—2019年6月本院婦科門診就治的PCOS患者72 例，將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各組36例。觀察組，年齡21～38歲，平均(28.5±6.8) 歲，不孕年限2～5年，平均(3.8±1.3)年。對照組，年齡21～37歲，平均(27.9±7.1) 歲，不孕年限2～5年，平均(3.6±1.9)年。病例納入標(biāo)準(zhǔn)包括(1) 符合2003年P(guān)COS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2) 原發(fā)或繼發(fā)不孕。病例排除標(biāo)準(zhǔn)包括(1) 有感染性疾病者；(2)男方有少弱精子癥；(3)女方有輸卵管梗阻或嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥；(4) 有其他內(nèi)分泌代謝疾病患者；(5) 近3個月內(nèi)未服用任何激素類藥物。兩組年齡和不孕年限比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有可比性。所有患者自愿參與本研究且均簽署知情同意書，本研究已經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

2. 治療方法：觀察組，給予口服維生素D 200 IU/次，每日一次；口服二甲雙胍500 毫克/次，每日三次；口服炔雌醇環(huán)丙孕酮，1片/次，每日一次，持續(xù)用藥21 d后停藥，待患者撤退性出血第1天行下一個周期治療。對照組，給予口服二甲雙胍500 毫克/次，每日三次；口服炔雌醇環(huán)丙孕酮，1片/次，每日一次，持續(xù)用藥21 d后停藥，待患者撤退性出血第1天行下一個周期治療。全部治療藥物均持續(xù)服用3個周期，治療結(jié)束后的月經(jīng)周期第5天開始促排卵治療，連續(xù)3個促排卵周期，方法為口服枸櫞酸氯米芬100 mg/d，連用 5 d，卵泡發(fā)育至18 mm時給予10 000 IU hCG肌注，并指導(dǎo)同房，排卵后均口服黃體酮膠囊 200 mg，每日一次，連用 14 d進(jìn)行黃體支持，排卵后15 d隨訪了解是否妊娠及其最終的妊娠結(jié)局。

3. 觀察指標(biāo)：觀察兩組藥物治療前后(1)內(nèi)分泌相關(guān)激素，如FSH、LH、T、LH/FSH、AMH、25(OH)D3水平變化，均采用電化學(xué)發(fā)光法測定；(2)胰島素抵抗率，即采用穩(wěn)態(tài)模型HOMA-IR法計算胰島素抵抗指數(shù)，若胰島素抵抗指數(shù)>2.5即可判定為胰島素抵抗；(3)維生素D狀態(tài)[5]，即血清25(OH)D3水平≥30 ng/mL視為維生素D充足，20 ng/mL≤水平<30 ng/mL視為維生素D相對不足，水平<20 ng/mL視為維生素D缺乏；(4)治療后月經(jīng)恢復(fù)率、排卵率、妊娠率。

結(jié)果

1.兩組患者治療前后內(nèi)分泌相關(guān)激素水平比較：治療前，兩組間FSH、LH、T、LH/FSH、AMH、25(OH)D3水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，兩組間FSH水平比較無明顯變化，兩組間LH、T、LH/FSH、AMH水平比較均較治療前降低，且觀察組較對照組降低更加明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組25(OH)D3水平較對照組有明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.兩組患者治療前后胰島素抵抗率比較：治療前，兩組胰島素抵抗率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，觀察組胰島素抵抗率與對照組比較明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

3.兩組患者治療前后維生素D狀況比較：治療前，兩組患者25(OH)D3平均水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，觀察組25(OH)D3平均水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

4. 兩組患者治療后月經(jīng)恢復(fù)、排卵以及妊娠情況比較：治療后，觀察組月經(jīng)恢復(fù)率、排卵率及妊娠率與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表1 兩組患者治療前后內(nèi)分泌相關(guān)激素水平及胰島素抵抗率(%)變化情況

表2 兩組患者治療后月經(jīng)恢復(fù)、排卵以及妊娠情況比較[n(%)]

討論

臨床上一直以來針對PCOS患者高雄激素血癥、排卵障礙以及胰島素抵抗的病理生理特征[6]，采用了多種方案治療均起到了不同程度的治療效果，但仍然無法根治[7]，因此，探索一種更有效治療PCOS及其不孕患者的用藥方案一直是婦科醫(yī)生始終追尋的目標(biāo)。

炔雌醇環(huán)丙孕酮是一種含雌孕激素的復(fù)方制劑，作用機(jī)制主要是通過抑制LH的合成和分泌以及卵泡顆粒細(xì)胞芳香化酶RNA的表達(dá),使雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變減少，從而有效降低卵巢雄激素及LH、AMH等內(nèi)分泌激素的產(chǎn)生，且所含雌激素成分可有效地促進(jìn)肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，進(jìn)而降低循環(huán)中游離雄激素的生物學(xué)活性[8]。二甲雙胍屬于胰島素增敏劑，作用機(jī)制主要是通過降低血胰島素水平和胰島素抵抗達(dá)到糾正患者高雄激素狀態(tài)，此外，也可能通過增強(qiáng)對卵巢顆粒細(xì)胞表面AMH受體的親和力,使單個卵泡顆粒細(xì)胞產(chǎn)生游離的AMH數(shù)量減少，改善卵巢的排卵功能，提高促排卵治療的效果[9]。近年來，據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報道[10-11]以及本文研究均表明，維生素D低下或缺乏與PCOS發(fā)病密切相關(guān)，是PCOS發(fā)病的重要危險因素，低維生素D營養(yǎng)狀況促進(jìn)了PCOS患者的胰島素抵抗相關(guān)發(fā)病[12-13]。因此，在二甲雙胍及炔雌醇環(huán)丙孕酮傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，采用維生素 D 補(bǔ)充輔助治療可以通過改善PCOS患者的胰島素抵抗，從而更有效地糾正PCOS患者內(nèi)分泌激素及代謝紊亂狀態(tài)。本文研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前均普遍存在維生素D缺乏狀態(tài)，采用維生素D聯(lián)合二甲雙胍及炔雌醇環(huán)丙孕酮治療后，兩組患者LH、T、LH/FSH、AMH水平和胰島素抵抗率均明顯改善，均較治療前明顯降低，而觀察組25(OH)D3水平與對照組比較明顯升高，說明經(jīng)補(bǔ)充維生素D治療后，維生素D缺乏狀態(tài)得到了有效改善，與Ruan等[14]報道類似。鑒于聯(lián)合用藥方案治療后患者獲益于內(nèi)分泌激素及代謝狀況的改善，后續(xù)經(jīng)促排卵治療，兩組患者月經(jīng)恢復(fù)率、排卵率及妊娠率均有明顯提高，觀察組明顯優(yōu)于對照組，與李巖研究結(jié)果相似[15]，充分說明了聯(lián)合用藥方案的臨床優(yōu)勢價值。

綜上所述，PCOS患者普遍存在維生素D相對不足或缺乏情況，在二甲雙胍及炔雌醇環(huán)丙孕酮傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上補(bǔ)充維生素D輔助聯(lián)合用藥，可以同時有效改善PCOS患者的內(nèi)分泌激素及代謝狀況、降低胰島素抵抗發(fā)生率，提高促排卵妊娠結(jié)局，值得臨床應(yīng)用。