孫玄 陳玲 周建華 高金枝 胡曉琳

動(dòng)脈導(dǎo)管是胎兒時(shí)期降主動(dòng)脈與肺動(dòng)脈之間的正常通道,足月兒多在24～48 h內(nèi)實(shí)現(xiàn)功能性閉合，但是早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管常發(fā)生閉合延遲[1]。研究報(bào)道，胎齡大于30周和小于28周的早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)的發(fā)生率分別約為10%和80%～90%[2]。PDA導(dǎo)致血液從主動(dòng)脈向肺動(dòng)脈分流，從而引起肺循環(huán)血流量增加和體循環(huán)血流量減少，可引起一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至危及生命[3]。研究指出，胎齡、出生體重、出生時(shí)窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征及敗血癥等可能是早產(chǎn)兒發(fā)生PDA的高危因素[4]。目前，國(guó)內(nèi)外尚缺乏關(guān)于早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率及高危因素的大樣本研究。本研究回顧性分析本院近三年胎齡小于34周早產(chǎn)兒的臨床資料，分析早產(chǎn)兒PDA的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素及其并發(fā)癥的發(fā)生情況，旨在為進(jìn)一步探討和制定早產(chǎn)兒PDA的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及早期防治提供參考。

對(duì)象與方法

1. 研究對(duì)象：選取2016年5月—2019年4月本院新生兒科收治的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)為(1)胎齡<34周,生后24 h內(nèi)入住新生兒科；(2)所有研究對(duì)象均于生后一周內(nèi)完善彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)為(1)生后早期(1周內(nèi))發(fā)生敗血癥、嚴(yán)重疾患或死亡；(2)存在消化道或泌尿系畸形、遺傳代謝性疾病、染色體異常；(3)合并肺動(dòng)脈閉鎖、法洛四聯(lián)癥等嚴(yán)重先天性心臟??；(4)家庭因素中斷治療。

根據(jù)超聲心動(dòng)圖結(jié)果將入選早產(chǎn)兒分為PDA組(249例)和對(duì)照組(795例)。

2. 臨床資料收集：采取病例對(duì)照回顧性研究方法，制訂合適的早產(chǎn)兒PDA危險(xiǎn)因素及并發(fā)癥調(diào)查表，收集整理患兒住院資料，包括(1)一般資料。包括胎齡、出生體重、是否小于胎齡兒(small for gestational age,SGA)、性別、分娩方式、Apgar評(píng)分、窒息史等；(2)母親資料。包括年齡、孕產(chǎn)史、是否患有妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)、妊娠期高血壓、胎膜早破及產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用情況等；(3)臨床資料。包括有創(chuàng)及無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)應(yīng)用；是否發(fā)生肺炎、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、喂養(yǎng)不耐受、中重度壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、顱內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage,IVH)或腦室周圍白質(zhì)軟化(periventricular leukomalacia,PVL)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)及腎損傷等并發(fā)癥。并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

3. 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料均正態(tài)性檢驗(yàn)，不符從正態(tài)分布，采用中位數(shù)M(Q1,Q3)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，二組組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，二組組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸分析進(jìn)行多因素分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.不同胎齡和出生體重早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率：胎齡小于34周早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率為23.9%。胎齡和出生體重越小，PDA發(fā)生率越高，見(jiàn)表1。

2.早產(chǎn)兒PDA危險(xiǎn)因素的單因素分析：PDA組患兒胎齡、出生體重、產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的比例及胎膜早破的發(fā)生率均小于對(duì)照組，而窒息及孕母妊娠期高血壓發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而兩組患兒在母親年齡、分娩方式、性別、是否小于胎齡兒、孕母妊娠期糖尿病間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

3.早產(chǎn)兒PDA危險(xiǎn)因素的多因素二元Logistic回歸分析：二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，胎齡小(OR=1.40，95%CI：1.24～1.59)、窒息(OR=1.82，95%CI：1.21～2.75)是PDA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，胎膜早破(OR=0.63，95%CI：0.45～0.88)、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用(OR=0.52，95%CI：0.36～0.76)是PDA的獨(dú)立保護(hù)因素，見(jiàn)表3。

4.早產(chǎn)兒PDA相關(guān)疾病分析：PDA組患兒有創(chuàng)及無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間大于對(duì)照組，肺炎、BPD、喂養(yǎng)不耐受、Bell分期II期以上NEC、IVH、ROP及腎損傷的發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而兩組患兒在PVL的發(fā)生率之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表1 不同胎齡和出生體重早產(chǎn)兒PDA發(fā)生情況

表2 早產(chǎn)兒PDA危險(xiǎn)因素的單因素分析

表3 PDA危險(xiǎn)因素的多因素分析

表4 PDA相關(guān)并發(fā)癥的比較

討論

國(guó)外研究指出，胎齡>30周和25～29周早產(chǎn)兒生后第4天PDA發(fā)生率分別為10%和80%，出生體重在1 000～1 500 g和小于1 000 g的早產(chǎn)兒生后第4天PDA發(fā)生率分別約65%和79%[2]。本研究在出生后1周內(nèi)經(jīng)超聲心動(dòng)圖確診PDA的發(fā)生率達(dá)到23.9%；且胎齡和出生體重越小，PDA發(fā)病率越高；特別是胎齡<29周，或出生體重<1 000 g的極小早產(chǎn)兒，其PDA發(fā)生率接近50%，說(shuō)明極早早產(chǎn)兒出生一周動(dòng)脈導(dǎo)管的自然關(guān)閉率較低。

本研究共納入11個(gè)因素分析其與PDA發(fā)生的相關(guān)性。單因素分析提示，PDA組早產(chǎn)兒的胎齡和出生體重均低于對(duì)照組，且胎齡小是PDA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明胎齡是決定新生兒成熟的關(guān)鍵因素。胎齡越小，早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管平滑肌發(fā)育越不成熟，動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)膜彈力纖維薄弱，僅由極薄的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，導(dǎo)致PDA發(fā)生率增加。早產(chǎn)兒生后窒息常伴有低氧血癥，低氧血癥可影響細(xì)胞內(nèi)活性氧的生成，從而抑制平滑肌細(xì)胞膜去極化所致的細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流，影響動(dòng)脈導(dǎo)管平滑肌的收縮，使動(dòng)脈導(dǎo)管保持開(kāi)放[6]。臺(tái)灣的一項(xiàng)研究[4]納入77例極低出生體重兒，分為PDA組34例和對(duì)照組43例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PDA組患兒生后5分鐘Apgar評(píng)分顯著低于對(duì)照組。本研究也認(rèn)為早產(chǎn)兒生后窒息是PDA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究表明，產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、胎膜早破是PDA發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素。Kesiak[7]等的研究認(rèn)為母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可以促進(jìn)早產(chǎn)兒生后動(dòng)脈導(dǎo)管的關(guān)閉。糖皮質(zhì)激素可以抑制環(huán)氧化酶，從而影響前列腺素的合成，促進(jìn)導(dǎo)管周圍血管平滑肌的收縮。而胎膜早破可推動(dòng)產(chǎn)程發(fā)作，使糖皮質(zhì)激素分泌增加，從而促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉[8]。

早產(chǎn)兒生后動(dòng)脈導(dǎo)管的持續(xù)開(kāi)放可引起血液從主動(dòng)脈向肺動(dòng)脈分流，導(dǎo)致肺循環(huán)血流量增加，而體循環(huán)血流量減少，易于發(fā)生肺充血、肺水腫甚至呼吸衰竭和心力衰竭。體循環(huán)血流量的減少導(dǎo)致重要臟器如消化道、腎和腦灌注不足而發(fā)生臟器功能受損和相關(guān)并發(fā)癥，如喂養(yǎng)不耐受、NEC、腎功能受損、IVH、PVL等[9]。本研究結(jié)果提示，PDA組早產(chǎn)兒有創(chuàng)及無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，且肺炎和BPD的發(fā)生率也較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與PDA引起肺循環(huán)血流量增多，肺泡及肺間質(zhì)水腫，肺順應(yīng)性降低有關(guān)，且更易合并肺部感染[10]。Schena等[3]指出，PDA是小于28周早產(chǎn)兒后期發(fā)生BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究還發(fā)現(xiàn)，PDA組早產(chǎn)兒發(fā)生喂養(yǎng)不耐受、中重度NEC、IVH、ROP及腎損傷的比例均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Shimada等[11]通過(guò)超聲證實(shí)，PDA早產(chǎn)兒的腸道和腎臟血流均明顯減少，流速降低，而PDA關(guān)閉后，腸道和腎臟血流量及流速均恢復(fù)至正常。腸系膜血供減少可引起腸系膜缺血、缺氧性壞死，此外PDA保守治療時(shí)利尿、限液等處理可能進(jìn)一步減少體循環(huán)血供，導(dǎo)致腸系膜血供減少而容易發(fā)生NEC。Khorshidifar等[12]的研究指出ROP組患兒PDA發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，可能與機(jī)械通氣及用氧時(shí)間延長(zhǎng)，血氧飽和度波動(dòng)大等有關(guān)。生后前3 d是早產(chǎn)兒IVH發(fā)生的高峰期，Noori等[13]的研究指出動(dòng)脈導(dǎo)管分流量增加可導(dǎo)致腦血流量減少，PDA早產(chǎn)兒腦血流速度可降低25%，主要以舒張期腦血流速度降低為主。有研究指出，當(dāng)動(dòng)脈導(dǎo)管直徑>1.6 mm時(shí)，腦血流量將顯著減少，可使Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH發(fā)生率明顯增加[14]。本研究結(jié)果中PDA組患兒與對(duì)照組在PVL的發(fā)生率之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Kidokoro等[15]的多中心研究提示早產(chǎn)兒PDA更易導(dǎo)致嚴(yán)重腦損傷，包括IVH、PVL和小腦出血，然而PDA的存在不是發(fā)生3～4級(jí)PVL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前大部分研究認(rèn)為PDA對(duì)PVL的影響機(jī)制仍不明確，需進(jìn)一步深入研究[5]。

綜上所述，本研究認(rèn)為早產(chǎn)兒PDA發(fā)病率高，且胎齡和出生體重越小，動(dòng)脈導(dǎo)管的自然關(guān)閉率越低。胎齡<29周或出生體重<1 000 g的極小早產(chǎn)兒，出生一周時(shí)PDA發(fā)生率接近一半。胎齡小和窒息是早產(chǎn)兒PDA的高危因素，而產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用和胎膜早破是其保護(hù)因素。PDA的發(fā)生與早產(chǎn)兒一系列并發(fā)癥相關(guān)，可導(dǎo)致呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)，增加肺炎、BPD、喂養(yǎng)不耐受、中重度NEC、IVH、ROP及腎損傷的發(fā)生。說(shuō)明對(duì)于胎齡小的早產(chǎn)兒PDA是影響其成活率和遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的重要因素之一，建議對(duì)極早早產(chǎn)兒應(yīng)予以早期積極治療，以改善早產(chǎn)兒的預(yù)后。