張慧 馬源培 武慧 王晴晴 樸梅花 韓彤妍

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)為肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)缺乏所致，多見于早產(chǎn)兒，補充外源性PS是RDS病因治療的主要方法。采用PS及機械通氣治療，RDS早產(chǎn)兒易出現(xiàn)短期呼吸系統(tǒng)合并癥，包括肺出血、氣漏、呼吸機相關性肺炎和支氣管肺發(fā)育不良等。15年前首次提出了以PS為載體氣管內滴入藥物的概念[1]，近年來一些研究表明，以PS為載體氣管內滴入布地奈德可以減少PS消耗及促進PS的合成和再循環(huán)，有效治療RDS；此外，由于PS 作為蛋白載體增加了布地奈德混懸液的溶解和吸收，提高了氣道選擇性和抗炎作用，從而減輕肺損傷及全身炎癥反應[2-5]。本文對出生后早期以PS為載體氣管內滴入布地奈德治療早產(chǎn)兒RDS進行回顧性研究，探討其改善RDS早產(chǎn)兒短期呼吸系統(tǒng)合并癥的有效性，并積累相關臨床治療經(jīng)驗。

對象與方法

一、對象

對象來源于北京大學第三醫(yī)院NICU 2014年1月1日至2018年12月31日出生后1 h內收入新生兒，納入標準：(1)胎齡26～32 周；(2)生后呼吸困難進行性加重，診斷為RDS；(3)生后早期應用豬肺磷脂注射液或豬肺磷脂注射液+布地奈德混懸液。排除標準：(1)呼吸系統(tǒng)發(fā)育畸形、嚴重的先天缺陷和嚴重的先天性心臟病者；(2)住院期間放棄治療及轉外院治療者。分為PSBu組和PS組，PSBu組：氣管內滴入PS(豬肺磷脂注射液，意大利凱西制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格為240 mg/3 mL)和布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty Ltd生產(chǎn)，規(guī)格為1 mg/2 mL)混合劑 (每150～200 mg/kg PS中加入0.25 mg/kg布地奈德混懸液)；PS組：氣管內單獨滴入PS(150～200 mg/kg)。

二、方法

1.資料搜集：通過本院病案科病歷檔案室和電子病例系統(tǒng)查詢符合入組標準的病例，設計臨床調查表，記錄患兒臨床基本信息、RDS治療情況、短期呼吸系統(tǒng)合并癥(肺出血、氣漏、呼吸機相關性肺炎、支氣管肺發(fā)育不良)發(fā)生率及其他合并癥和存活率等。

2.疾病診斷標準：參考《實用新生兒學》第4版[6]，包括RDS、肺出血、氣漏、呼吸機相關性肺炎、支氣管肺發(fā)育不良、動脈導管未閉、腦室內出血、腦室周圍白質軟化、壞死性小腸結腸炎、晚發(fā)敗血癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病。其中 RDS指生后出現(xiàn)進行性呼吸困難，根據(jù)胸片改變分為4級，即I級指兩肺野普遍透亮度降低，可見細顆粒及網(wǎng)狀陰影；II級指除I級變化加重外，可見支氣管充氣征，延伸至肺野中外帶；III級指肺野透亮度更加減低，心緣、膈緣模糊；IV級呈“白肺”。支氣管肺發(fā)育不良是指任何氧依賴超過28 d的新生兒，胎齡<32周時根據(jù)矯正胎齡36周或出院時需FiO2分為輕度、中度和重度，輕度指未用氧，中度指FiO2<30%，重度指FiO2≥30% 或需機械通氣。采用超聲心動圖檢查診斷動脈導管未閉；應用頭顱影像學診斷腦室內出血和腦室周圍白質軟化，腦室內出血分級采用Papile分級法；壞死性小腸結腸炎分期采用Bell分期法。

結 果

一、臨床基本信息

符合入組標準128例，PSBu組共61例，PS組共67例，兩組在出生體重、胎齡、男嬰、產(chǎn)前未用激素、剖宮產(chǎn)、宮內窘迫、1 min Apgar評分和RDS分級比較，差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性，見表1。

二、RDS治療情況

PSBu組PS重復給藥次數(shù)較PS組少，但組間差異沒有統(tǒng)計學意義；PSBu組無創(chuàng)通氣和總用氧時間均小于PS組，差異有統(tǒng)計學意義；兩組有創(chuàng)通氣時間差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

三、合并癥

PSBu組呼吸機相關性肺炎發(fā)生率明顯低于PS組，支氣管肺發(fā)育不良(輕-中度)發(fā)生率顯著低于PS組，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患兒肺出血、氣漏及其他合并癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。見表3。

四、轉歸

PSBu組存活率為90.2%(56/61)，PS組存活率為89.6%(60/67)，兩組存活率比較，差異無統(tǒng)計學意義。

表1 PSBu組與PS組臨床基本信息比較Table 1 Comparison of basic clinical information between group of PSBu and PS

表2 PSBu組與PS組RDS治療情況比較或例(%)]Table 2 Comparison of RDS treatment between group of PSBu and PS , n(%)]

表3 PSBu組與PS組合并癥比較[例(%)]Table 3 Comparison of complications between group of PSBu and PS [n(%)]

討 論

PS被常規(guī)用于治療早產(chǎn)兒RDS，應用PS及機械通氣后難免對不成熟的肺造成了機械性損傷和高氧損傷，損傷后的肺組織容易受到病原菌入侵，導致細胞因子介導的炎性反應瀑布式發(fā)生，肺組織炎性滲出，從而發(fā)生感染性肺炎，肺內炎癥反應、肺損傷及高氧損傷進一步導致支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生[7]。布地奈德局部抗炎作用較強而全身不良反應較小[8]，以PS為載體氣管內滴入布地奈德后，由于肺表面梯度張力導致PS在肺內迅速彌散，并有助于布地奈德混懸液彌散至遠端支氣管和肺泡，從而起到局部抗炎和擴張支氣管作用；進入肺泡組織的布地奈德與肺泡II型細胞受體特異性結合后會產(chǎn)生多種激素相關蛋白，并作用于肺泡Ⅱ型細胞促進 PS的合成和釋放，也能夠降低肺微血管的通透性和減少肺水腫，從而改善肺功能[9]。

本研究回顧性比較PSBu組(PS聯(lián)合布地奈德)與PS組兩組患兒，發(fā)現(xiàn)PSBu組顯著縮短了無創(chuàng)通氣和總用氧時間，降低了呼吸機相關性肺炎和輕-中度支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，差異均具有統(tǒng)計學意義。一項臨床研究表明，布地奈德隨著PS到達整個肺組織后可以抑制瀑布式炎性反應；與單純應用PS相比，PS聯(lián)合布地奈德治療早產(chǎn)兒RDS，在用藥后12 h內氣管分泌物中白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8等炎癥因子水平明顯減低，在3～5 d和7～8 d內白細胞介素-8明顯降低，明顯減輕肺部炎癥，降低支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率[10]。Yang等[11]建立的PS缺乏的小豬模型中研究表明，氣管內滴入PS聯(lián)合布地奈德(100 mg/kg PS + 0.25 mg/kg布地奈德)治療嚴重RDS，與單純應用PS(100 mg/kg)相比，可明顯改善氧合，導致腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1 β下降，減輕肺部炎癥，明顯改善肺功能。給予機械通氣的早產(chǎn)羊氣管內滴入PS聯(lián)合布地奈德混合物，與僅氣管內滴入PS相比，在最初24 h內需要更低的平均氣道壓、更低的氧濃度和更穩(wěn)定的血壓，肺、肝和腦的炎癥因子明顯減低，誘導型一氧化氮合酶活性降低，明顯改善肺功能，減輕肺損傷及全身炎癥反應[12]。Yeh等[13]將生后發(fā)生嚴重RDS(即生后4 h內需要機械通氣，吸入氧濃度>60%，除外先天性心肺疾病)的早產(chǎn)兒早期應用PS聯(lián)合布地奈德組拔管時間比PS組提前1～2周。本研究中兩組有創(chuàng)通氣使用時間差異無統(tǒng)計學意義，可能與入組患兒RDS多為I～II級，應用有創(chuàng)通氣時間較短有關。

本研究中兩組氣漏和肺出血差異沒有統(tǒng)計學意義。此外，III～IV級腦室內出血、腦室周圍白質軟化、動脈導管未閉、壞死性小腸結腸炎(I-II期)、晚發(fā)敗血癥和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生率及存活率差異沒有統(tǒng)計學意義，提示以PS為載體氣管內滴入布地奈德不增加其他疾病和死亡的風險。近年來，研究表明，布地奈德聯(lián)合PS氣管內滴入治療早產(chǎn)兒RDS不僅降低了支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，而且未增加死亡率及神經(jīng)系統(tǒng)預后不良的風險[13-14]。在一項2～3年的隨訪研究中也表明，氣管內滴入布地奈德聯(lián)合PS未發(fā)現(xiàn)對生長發(fā)育及神經(jīng)發(fā)育造成不良影響。氣管內滴入布地奈德沒有引起直接或遠期的全身副作用，這可能是因為滴入氣管內的布地奈德可逆地與脂肪酸結合形成布地奈德酯，可以逐步釋放布地奈德，布地奈德沒有在肺細胞內代謝，充分發(fā)揮了其抗炎作用；血中布地奈德半衰期是4.13 h，小于絕大多數(shù)藥物，在肝臟和其他組織中很快代謝，故低劑量的布地奈德在局部應用是有效的，且代謝產(chǎn)物的全身副作用非常小[15]。

綜上所述，將PS作為載體，氣管內滴入布地奈德，縮短了RDS早產(chǎn)兒無創(chuàng)通氣和總吸氧時間，降低了呼吸機相關性肺炎和輕-中度支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，部分改善了短期呼吸系統(tǒng)合并癥，氣漏和肺出血無明顯降低，未增加其他合并癥發(fā)生率和死亡率。本研究為單中心回顧性研究，尚需在未來的臨床應用中對藥物劑量、給藥頻率、呼吸機模式等進行大樣本、多中心的對照研究，并在動物實驗中對改善肺功能的相關分子機制做進一步研究。