鐘鋒，張霄程

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 廊坊市人民醫(yī)院普外科，河北 廊坊 065000)

結(jié)腸癌是臨床常見的消化道腫瘤，好發(fā)于結(jié)腸與乙狀結(jié)腸交界處，其發(fā)病率居我國(guó)消化道腫瘤的第2位，死亡率居惡性腫瘤的第5位，且近年來(lái)其發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，對(duì)患者及其家庭與社會(huì)均造成沉重負(fù)擔(dān)[1]。目前結(jié)腸癌以手術(shù)治療為主，但該病早期癥狀不典型，多數(shù)患者就診時(shí)已進(jìn)入進(jìn)展期，單純以手術(shù)治療效果不佳，術(shù)后需配合輔助化療以預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[2]。奧沙利鉑與卡培他濱是臨床常用的廣譜化療藥物，其中奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥，在抗癌及安全性方面較傳統(tǒng)的順鉑具有更大優(yōu)勢(shì)；卡培他濱是新型的氟尿嘧啶類抗癌藥物，與多種抗腫瘤藥物均有協(xié)同作用[3-4]。臨床研究證實(shí)，在卡陪他濱的基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑對(duì)晚期結(jié)腸癌患者具有良好的治療效果，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且聯(lián)合治療能有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[5-6]。本研究旨在探討奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的療效及血清T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平的影響，以為結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助化療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2016年6月在廊坊市人民醫(yī)院接受手術(shù)治療的88例結(jié)腸癌患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和觀察組，各44例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均實(shí)施手術(shù)治療，術(shù)后病理檢測(cè)確診為結(jié)腸癌，符合《結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2010年版)》[7]中結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病理分期為Ⅱ～Ⅲ期，且存在高危因素[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他器官惡性腫瘤者；②存在嚴(yán)重的心、肝、腎等重要器官功能障礙者；③妊娠期、哺乳期女性。其中，對(duì)照組男25例、女19例；年齡33～85歲，平均(55.3±10.2)歲；病理分期：Ⅱ期25例、Ⅲ期19例。觀察組男24例、女20例；年齡35～86歲，平均(56.5±10.5)歲；病理分期：Ⅱ期23例、Ⅲ期21例。兩組患者的性別、年齡、病理分期等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)廊坊市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署了知情同意書。

1.2治療方法 對(duì)照組予以卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：SH 20140225)輔助化療，餐后30 min內(nèi)水吞服，每次1 250 mg/m2，每日2次，連續(xù)用藥14 d后停藥7 d，21 d為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用奧沙利鉑(深圳海王藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：141223)輔助化療，每次130 mg/m2，每日1次，混合0.5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，滴注時(shí)間3～6 h，用藥后停藥20 d，21 d為1個(gè)療程，卡培他濱服用方法同對(duì)照組，共治療3個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn) ①臨床療效?；熀?化療療程結(jié)束后2周)，根據(jù)《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)指南1.1版(北京，2009)》[9]中的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)分為緩解：靶病灶完全消失，且維持時(shí)間>4周；部分緩解：靶病灶最大直徑之和減少>30%，且維持時(shí)間>4周；疾病穩(wěn)定：靶病灶最大直徑之和縮小≤30%或增加<20%；疾病進(jìn)展：靶病灶最大直徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶?？傆行?(緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。②血清T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平。分別于化療前、化療后(化療療程結(jié)束后2周)抽取患者外周空腹靜脈血4 mL，以離心半徑20 cm、3 000 r/min離心10 min，留取上層血清，采用FACSCalibur流氏細(xì)胞儀(美國(guó)BD醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))檢測(cè)患者外周血清CD3+、CD4+、CD8+水平。③腫瘤標(biāo)志物水平。分別于化療前、化療后(化療療程結(jié)束后2周)抽取患者外周空腹靜脈血6 mL，分兩等份于干燥試管和含有乙二胺四乙酸作抗凝劑的試管，均以離心半徑20 cm、2 000 r/min離心20 min，留取上層血清，采用AXYM免疫自動(dòng)分析儀(美國(guó)雅培制藥有限公司生產(chǎn))檢測(cè)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)125、CA199水平，所有操作均嚴(yán)格按照按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。④觀察并記錄兩組患者化療期間腎功能異常、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。⑤兩組患者術(shù)后前2年，每3個(gè)月隨訪1次，后每6個(gè)月隨訪1次，共隨訪3年，觀察并記錄兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存率。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組的總有效率高于對(duì)照組[75.0%(33/44)比54.5%(24/44)](χ2=4.034，P=0.045)，觀察組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=6.501，P=0.011)。見表1。

表1 兩組結(jié)腸癌患者的臨床療效比較 (例)

2.2兩組血清CD3+、CD4+、CD8+水平比較 化療前，兩組的血清CD3+、CD4+、CD8+水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熀?，兩組的血清CD3+、CD4+水平高于化療前，且觀察組高于對(duì)照組；血清CD8+水平低于化療前，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組結(jié)腸癌患者化療前后血清CD3+、CD4+、CD8+水平比較

2.3兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 化療前，兩組的CEA、CA125及CA199水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熀螅瑑山M的CEA、CA125及CA199水平均低于化療前，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組結(jié)腸癌患者化療前后的腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組的肝功能異常、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、脫發(fā)的發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組結(jié)腸癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

2.5兩組患者的生存情況比較 術(shù)后隨訪3年，觀察組失訪2例，對(duì)照組失訪2例，Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，觀察組中位生存時(shí)間為24個(gè)月，對(duì)照組為22個(gè)月，兩組患者術(shù)后的無(wú)進(jìn)展生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.894，P=0.004)。見圖1。

圖1 兩組結(jié)腸癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

3 討 論

結(jié)腸癌術(shù)后配合輔助化療是必要手段，以手術(shù)為主、輔助化療的綜合治療方案已被納入診療規(guī)范[10]。目前化療聯(lián)合用藥雖可有效抑制腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但多數(shù)化療藥的細(xì)胞毒性大、不良反應(yīng)較多，患者往往因無(wú)法耐藥而中斷化療，無(wú)法獲得滿意的效果[11]。當(dāng)前抗腫瘤的化療藥物種類繁多，何種化療方案具有良好的抑癌作用，且細(xì)胞毒性作用穩(wěn)定，是臨床選擇的難點(diǎn)。

卡培他濱是結(jié)腸癌輔助化療藥物之一，可干擾RNA的加工與蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[12]。奧沙利鉑是一種新型抗腫瘤藥，可拮抗DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄獲得抗腫瘤的作用[13]。本研究中，觀察組的總有效率高于對(duì)照組，說(shuō)明奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的療效優(yōu)于單用卡培他濱。本研究結(jié)果還顯示，化療后，兩組的CEA、CA125及CA199水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)；Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，觀察組中位時(shí)間為24個(gè)月，對(duì)照組中位時(shí)間為22個(gè)月，兩組患者術(shù)后的無(wú)進(jìn)展生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說(shuō)明奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療具有較好的抑癌作用，且能提高患者的生存率。分析原因可能為卡培他濱對(duì)腫瘤組織有靶向作用，經(jīng)口服吸收后可將腫瘤組織內(nèi)的胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為5′-脫氧-5′氟尿苷，通過(guò)提高組織內(nèi)的氟尿嘧啶而起到抗腫瘤作用，且對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞損傷較小。奧沙利鉑是極為穩(wěn)定的絡(luò)合物，其水溶性是順鉑的8倍，與順鉑無(wú)交叉耐藥性且毒性低于順鉑，具有活性強(qiáng)、水溶性好、毒性低的特點(diǎn)[14-15]。兩種藥物聯(lián)合通過(guò)協(xié)同的藥理作用，可獲得更好的抑癌效果，更利于抑制腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，從而提高整體生存情況。

此外，結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫功能有密切關(guān)系，T淋巴細(xì)胞作為人體細(xì)胞免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，在控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)中具有重要作用[16]。CD3+、CD4+能介導(dǎo)免疫反應(yīng)，并輔助體液免疫，刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用[17]；CD8+屬于細(xì)胞毒性T細(xì)胞，具有特異性的殺傷活性，對(duì)免疫應(yīng)答有重要的負(fù)調(diào)節(jié)功能[18]。結(jié)腸癌患者因腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，機(jī)體免疫功能下降，存在CD3+、CD4+水平降低及CD8+水平升高的情況。本研究結(jié)果顯示，化療后兩組患者的血清CD3+、CD4+水平升高，且觀察組高于對(duì)照組；CD8+水平降低，且觀察組低于對(duì)照組，與馮勇軍等[19]的研究結(jié)果一致，證實(shí)奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱較單用卡培他濱，可更好地調(diào)節(jié)CD3+、CD4+、CD8+水平，改善免疫功能。

同時(shí)，本研究中兩組的腎功能異常、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、脫發(fā)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，證實(shí)奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的安全性好，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[20-21]結(jié)果相似。但本研究樣本量較少，研究結(jié)果受患者個(gè)體差異、腫瘤進(jìn)展情況等因素影響，未來(lái)仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療具有良好的臨床療效，并可改善血清CD3+、CD4+、CD8+水平，且安全性好，可作為結(jié)腸癌患者輔助化療的首選。但需根據(jù)患者的具體情況，嚴(yán)格把握化療適應(yīng)證，并密切注意患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，以獲得最佳治療效果。