張 麗 胡新欣

深圳市坪山區(qū)婦幼保健院檢驗科，廣東深圳 518122

習慣性流產(chǎn)（recurrent pregnancy loss，RPL）被定義為自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3次及以上，臨床上育齡女性中發(fā)生率約為1%，屬于多因素異質性疾病，致病因素包含親代染色體結構重排、免疫因素（如抗磷脂綜合征）、凝血因素（遺傳性或獲得性）、解剖因素（子宮發(fā)育異常）、內分泌異常（生殖激素、甲狀腺素）[1-3]。此外，臨床上有2%～3%孕婦患有甲狀腺功能減退癥（甲減），其中被定義為血清促甲狀腺激素（TSH）輕度升高而甲狀腺激素正常的亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）約占2/3[4]，目前涉及甲狀腺功能減退癥的婦產(chǎn)結局研究相對較多[5-6]，而關于SCH與RPL患者相關研究相對較少。鑒于此，本研究探討了習慣性流產(chǎn)患者SCH患病率并分析其對患者再次妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2018年1月至2019年12月在深圳市坪山區(qū)婦幼保健院（我院）就診的726例RPL患者進行跟蹤分析，妊娠結局相關數(shù)據(jù)收集截至2018年12月。本研究已獲得我院醫(yī)學倫理委員會的批準，且在資料、數(shù)據(jù)收集等方面獲得我院相關科室領導的許可和患者知情同意，同時本研究涉及的相關人員承諾在資料收集、處理過程中對患者信息保密。

1.2 方法

1.2.1 患者基本信息收集 根據(jù)患者初診病例收集年齡、身高、體重、流產(chǎn)次數(shù)（本研究前）、習慣性流產(chǎn)原因等一般信息。

1.2.2 患者二次篩選 根據(jù)患者習慣性流產(chǎn)原因，對患者進行二次篩選，即排除前期經(jīng)確診RPL常見原因（血栓因素、子宮異常等）的患者（圖1），并通過Excel軟件保存相關數(shù)據(jù)。

圖1 研究對象篩選流程圖

1.2.3 甲狀腺激素檢查 晨起空腹狀態(tài)下抽取患者靜脈血4 ml ，精置2 h后取上層血清于離心管內離心；采用化學發(fā)光酶免疫分析法（CLEIA）測定血清 TSH、FT3、FT4、T3、T4，其中參考美國臨床內分泌學家協(xié)會/美國甲狀腺協(xié)會（AACE/ATA）TSH提出的有關SCH診斷指南之TSH參考值：0.3～4.5 mIU/ml；患者FT4正常、TSH升高，考慮患有亞臨床甲減；患者FT4降低、TSH升高考慮患有甲減[7]。

1.2.4 患者分組及結果分析 根據(jù)甲狀腺激素檢查情況，排除甲減患者，將剩余患者分為甲狀腺功能正常組和SCH組（圖1）；分析兩組再次妊娠結局，包括自然流產(chǎn)、人工流產(chǎn)、早產(chǎn)、足月分娩以及胎兒相關情況。此外，為確保結果分析不收干擾，僅對患者甲狀腺激素檢查后第一次妊娠結局進行分析。

1.3 統(tǒng)計學處理

使用Excel軟件保存所有收集的數(shù)據(jù)，通過SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（x±s）的形式表示，行t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]的形式表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象一般情況

726例RPL史患者，經(jīng)二次篩選即排除RPL常見原因后剩余456例，其中SCH 78例（17.11%），余337例（73.90%）甲狀腺功能正常。見表1。

表1 456例患者基線特征

SCH組、甲狀腺機能正常組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)、BMI、再次妊娠人數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；SCH組血清TSH水平、ANA陽性率顯著高于甲狀腺功能正常組（P＜0.05）。

456例RPL患者中，215例（47.15%）再次妊娠（均為單胎妊娠），且SCH組、甲狀腺功能正常組再次妊娠人數(shù)分別為43例（55.13%）、172例（51.04%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

由表2可知，兩組血清TSH水平、ANA陽性率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 215例再次妊娠患者基線特征

2.2 215例患者再次妊娠結局

215例再次妊娠患者中，SCH組自然流產(chǎn)發(fā)生率遠高于甲狀腺功能正常組，足月分娩發(fā)生率遠低于甲狀腺功能正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。SCH組胎兒宮內生長受限、胎盤早剝、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率、低體重兒出生率明顯高于甲狀腺功能正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表3 SCH組、甲狀腺功能正常組再次妊娠結局比較[n（%）]

表4 SCH組、甲狀腺功能正常組再次妊娠患者胎兒結局比較[n（%）]

3 討論

RPL是妊娠早期最常見并發(fā)癥之一，致病因素多且復雜（內分泌因素、免疫因素等）[8]，有研究表明習慣性流產(chǎn)患者再次妊娠后自然流產(chǎn)率為20%～30%[9-10]。妊娠期孕婦通過β-人絨毛膜促性腺激素刺激甲狀腺TSH受體進而直接刺激甲狀腺合成并分泌甲狀腺激素，增加T4水平，機體為保持妊娠期血清T4水平，甲狀腺會不斷釋放T4[11]，然而對于SCH合并習慣性流產(chǎn)史患者而言，妊娠期這一系列需求的增加和相應激素的釋放極有可能掩蓋甲狀腺功能減退癥狀[12]。目前關于孕產(chǎn)婦甲狀腺功能的相關研究較多，而涉及RPL患者SCH的研究鮮少，故而筆者想以RPL患者為研究主體，探討RPL患者患者SCH發(fā)生率及再次妊娠結局。

本研究分析SCH合并RPL患者與甲狀腺功能正常RPL患者再次妊娠結局。結果顯示SCH組、甲狀腺功能正常組再次妊娠人數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學差異，但是SCH組再次妊娠患者自然流產(chǎn)、胎兒宮內生長受限、胎盤早剝、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率以及低體重兒出生率遠高于甲狀腺功能正常組，而足月分娩出現(xiàn)率遠低于甲狀腺功能正常組。Nelson等[13]的研究也表明，SCH會增加不良圍生期結局的風險，并且Casey等[14]認為SCH會增加新生兒呼吸窘迫綜合征、胎盤早剝的發(fā)生率。因為正常情況下孕婦分泌甲狀腺激素有利于胎兒正常生長、大腦發(fā)育等，而對于SCH患者而言雖血甲狀腺激素正常，但是血清中促甲狀腺激素水平呈輕度升高趨勢，母體甲狀腺功能的減退會直接影響胎兒正常生長發(fā)育所需的甲狀腺激素，進而導致發(fā)育遲緩、胎盤早剝、流產(chǎn)等不良妊娠結局[15]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，SCH組與甲狀腺功能正常組ANA陽性率存在顯著差異，這可能是因為甲狀腺功能不全與自身免疫異常存在一定的聯(lián)系，并且這種聯(lián)系對維持妊娠有負面影響，此外甲狀腺自身免疫伴或不伴甲狀腺功能不全常與其他自身免疫疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、肖格倫綜合征等）同時出現(xiàn)[16]，而自身免疫性甲狀腺疾病會增加ANA陽性率[17-18]。

本研究最大的缺陷在于樣本量偏小，其次未能對胎兒長期臨床結局進行分析。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，SCH對RPL患者再次妊娠結局具有不良影響，這與孫笑等[19]的研究結果稍有不同，可能存在以下幾個原因：首先本研究選取的患者本身存在多因素導致的習慣性流產(chǎn)，其次病例來自不同地區(qū)，有可能存在對患者非妊娠期SCH重視度不夠進而導致再次妊娠期病情發(fā)展為甲減，故而進一步對妊娠結局造成了不良影響。

總之，SCH可增加習慣性流產(chǎn)史患者再次妊娠不良結局發(fā)生率，臨床上應重視SCH的早期篩查、診斷、治療，同時對于SCH患者應強調嚴格遵醫(yī)囑的重要性，以改善再次妊娠結局。