陳奕菲 張春鵬 王慎安 賈嘉琦 董鑫昌

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 101200 2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院血管外科，北京 101200

腦卒中位列世界常見死亡原因的第二位，也是致殘的首要原因，急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，使用溶栓藥物在時間窗內(nèi)挽救缺血半暗帶是治療缺血性腦卒中最有效的方法，阿替普酶（alteplase，rt-PA）作為人體內(nèi)源性t-PA的同分異構(gòu)體，也是目前美國食品藥品管理局認(rèn)證的有效溶栓劑，在中國應(yīng)用廣泛[1-3]。靜脈rt-PA的作用機(jī)制是激活纖維蛋白原，使血栓中的纖維蛋白溶解成纖維蛋白碎片，實(shí)現(xiàn)血管再通，可有效降低腦卒中后3～6個月的病死率，但同時會增加癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）的風(fēng)險。因此，需要了解急性缺血性腦卒中患者發(fā)生SICH的危險因素，指導(dǎo)臨床醫(yī)師及早預(yù)防和準(zhǔn)確治療[4]。本研究針對rt-PA溶栓治療急性缺血性腦卒中患者的臨床資料，探討影響患者發(fā)生SICH和預(yù)后的危險因素，希望為指導(dǎo)臨床醫(yī)師進(jìn)行早期預(yù)防，降低出血風(fēng)險提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年9月至2019年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院行靜脈rt-PA溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像確認(rèn)病灶區(qū)域，均在本院行rt-PA溶栓（0.9 mg/kg，最大劑量90 mg）治療；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病并遺留神經(jīng)功能障礙患者；（2）合并癲癇；（3）合并活動性內(nèi)出血；（4）3個月內(nèi)有缺血性腦卒中或顱腦外傷病史；（5）合并蛛網(wǎng)膜下腔出血；（6）接受過阿司匹林等影響凝血功能藥物者；（7）合并惡性腫瘤。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入145例患者。根據(jù)檢查結(jié)果分為SICH組（n＝18，發(fā)生SICH）和non-SICH組（n＝127，未發(fā)生SICH）。治療90 d后利用改良的Rankin量表對患者進(jìn)行預(yù)后評估，0～2分為預(yù)后良好組（n＝92），3～6分為預(yù)后不良組（n＝53）。

1.2 調(diào)查內(nèi)容與方法

1.2.1 預(yù)后和臨床終點(diǎn)指標(biāo)

SICH診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：溶栓后36 h引起美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分增加大于4分或死亡原因?yàn)轱B內(nèi)出血即為SICH。

改良的Rankin量表[7]：評分范圍0～6分；完全無癥狀為0分；盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常工作和生活為1分；輕度殘疾，不能完成病前所有活動，但不需要幫助可照料自己的日常為2分；中度殘疾，需部分幫助，但能獨(dú)立行走為3分；中重度殘疾，不能獨(dú)立行走，日常生活需別人幫助為4分；重度殘疾、臥床、大小便失禁，日常生活完全依賴他人為5分；死亡為6分。

1.2.2 調(diào)查內(nèi)容

急性缺血性腦卒中患者均由統(tǒng)一培訓(xùn)的專業(yè)人士通過急診，以問卷調(diào)查的形式進(jìn)行資料收集?；颊呋蚱浼覍僭趯I(yè)人員的指導(dǎo)下填寫自制《急性缺血性腦卒中客觀因素調(diào)查表》，量表具有良好的重測一致性。調(diào)查內(nèi)容包括患者的基本資料（性別、年齡、吸煙、飲酒、合并疾?。Ｎ鼰煻x為連續(xù)1年每日吸煙≥10支；飲酒定義分為每周飲酒≥1次。

1.2.3 血壓及血壓變異性

入院即刻對患者收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）進(jìn)行檢測，以mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）為統(tǒng)一測量單位，連續(xù)測量3次，取平均值。隨后完善動態(tài)血壓監(jiān)測，使用無創(chuàng)式便攜動態(tài)血壓監(jiān)測儀，監(jiān)測時間24 h，一般固定于健側(cè)上肢。監(jiān)測時間：日間間隔30 min 自動測1次血壓；夜間間隔60 min自動測1次血壓。監(jiān)測期間，患者的作息時間及日?；顒硬豢桃馐芟?。經(jīng)過計(jì)算機(jī)處理24 h血壓的血壓變異性（blood pressure variability，BPV），包括24 h SBP標(biāo)準(zhǔn)差（24 h systolic blood pressure standard deviation，24 h SBPsd）、24 h DBP標(biāo)準(zhǔn)差（24 h diastolic blood pressurestandard deviation，24 h DBPsd）。

1.2.4 實(shí)驗(yàn)室檢測

采集患者的靜脈血5 ml，離心機(jī)分離血清，利用全自動生化分析儀測定血常規(guī)指標(biāo)，包括尿酸（uric acid，UA）、肌酐（serum creatinine，Scr）低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、 纖 維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性缺血性腦卒中患者溶栓后發(fā)生SICH影響因素的單因素分析

兩組患者性別、合并高血壓、合并糖尿病、合并高血脂、飲酒情況、UA、Scr和LDL-C表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；SICH組患者年齡≥60歲、合并吸煙、24 h SBPsd≥12 mmHg、24 h DBPsd≥10 mmHg和Fib≥3.5 g/L所占比例高于non-SICH組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

2.2 急性缺血性腦卒中患者溶栓后發(fā)生SICH影響因素的多因素分析

以年齡、吸煙情況、24 h SBPsd、24 h DBPsd、Fib作為自變量，以發(fā)生SICH作為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥60歲、24 h DBPsd≥10 mmHg、24 h SBPsd≥12 mmHg是影響急性缺血性腦卒中患者溶栓后發(fā)生SICH的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。（表2）

表2 急性缺血性腦卒中患者溶栓后發(fā)生SICH影響因素的多因素分析

2.3 急性缺血性腦卒中患者溶栓后影響預(yù)后的單因素分析

兩組患者年齡、合并糖尿病、24 h SBPsd、24 h DBPsd、合并SICH、入院時NIHSS評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者性別、合并高血壓、高血脂、吸煙、飲酒、UA、Scr、LDL-C、Fib表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 急性缺血性腦卒中患者溶栓后影響預(yù)后的單因素分析

2.4 急性缺血性腦卒中患者溶栓后影響預(yù)后的多因素分析

以年齡、合并糖尿病、24 h SBPsd、24 h DBPsd、合并SICH、入院時NIHSS評分作為自變量，以預(yù)后不良作為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，合并糖尿病、合并SICH、24 h SBPsd≥12 mmHg、入院時NIHSS評分≥12分是急性缺血性腦卒中患者溶栓后預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。（表4）

表4 急性缺血性腦卒中患者溶栓后影響預(yù)后的多因素分析

3 討論

急性缺血性腦卒中合并SICH患者通常預(yù)后差，預(yù)期生存時間短，國外研究報道SICH發(fā)生率為1.7%～10.3%[8]，本研究SICH發(fā)生率為12.41%略高于國外研究，可能是因?yàn)檠芯考{入的患者存在一定的選擇偏倚。既往研究顯示，10個可干預(yù)的危險因素可降低90%患者腦卒發(fā)生風(fēng)險，其中高血壓是最重要的可干預(yù)危險因素，當(dāng)基線收縮壓每增加10 mmHg，腦卒中發(fā)生風(fēng)險增加49%，舒張壓每增加5 mmHg，腦卒中發(fā)生風(fēng)險增加46%，這表明血壓也是預(yù)測腦卒中預(yù)后的有力指標(biāo)[9-10]。腦卒中患者早期血壓異常升高，會增加腦卒中后出血風(fēng)險[11]，同時血壓升高也是大腦維持足夠血流灌注的常見代償機(jī)制[12]。

本研究根據(jù)急性缺血性腦卒中患者發(fā)生SICH的多因素分析顯示，年齡≥60歲、24 h DBPsd≥10 mmHg、24 h SBPsd≥12 mmHg是影響急性缺血性腦卒中患者發(fā)生SICH的獨(dú)立危險因素，提示年齡、24 h血壓的BPV指標(biāo)改變將增加急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后SICH的發(fā)生風(fēng)險。考慮原因?yàn)殡S著年齡增大，患者各臟器功能出現(xiàn)衰退，對rt-PA的代謝能力變差，同時伴有退行性腦血管壁的改變，腦血流量自動調(diào)節(jié)能力較差，進(jìn)行溶栓治療后，血管再通，腦組織更易出現(xiàn)缺血再灌注損傷、并發(fā)SICH風(fēng)險更大[13]；24 h血壓的BPV指標(biāo)增加表明顱內(nèi)和顱外動脈粥樣硬化嚴(yán)重或壓力感受器效能降低，導(dǎo)致血管順應(yīng)性、血管壁彈性、血管調(diào)節(jié)功能均減弱，更易出現(xiàn)SICH[14-16]。值得注意的是，單因素分析顯示不同性別、高血壓、糖尿病、高血脂、飲酒習(xí)慣、UA、Scr、LDL-C對急性缺血性腦卒中患者SICH的影響較小，而低水平尿酸、高血糖、高血壓一般認(rèn)為是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立影響因素，本研究受限于樣本容量較小，急性缺血后腦卒中患者并發(fā)SICH僅18例，得到結(jié)論可能存在一定偏倚性。

本研究根據(jù)急性缺血性腦卒中患者溶栓后影響預(yù)后因素的多因素分析顯示，合并糖尿病、SICH、24 h SBPsd≥12 mmHg、入院時NIHSS評分≥12分是影響急性缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，因?yàn)榧毙匀毖阅X卒中后出現(xiàn)血糖升高較為常見，一般認(rèn)為是腦卒中后應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致，基線血糖升高可導(dǎo)致繼發(fā)性組織酸中毒、乳酸和氧自由基增加，影響腦細(xì)胞代謝，加重腦組織損傷；同時，還可能影響血糖屏障，加重腦水腫，對患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響[17-18]。腦卒中發(fā)病后血壓升高有利于改善缺血腦組織的灌注水平，但缺點(diǎn)是會加重缺血腦組織水腫和提高出血風(fēng)險，而血壓過低會降低側(cè)支血腦組織的灌注，進(jìn)一步擴(kuò)大梗死范圍，因此24 h血壓的BPV指標(biāo)出現(xiàn)異常上升將增加患者顱內(nèi)出血甚至死亡的風(fēng)險[19-22]。本研究中雖然24 h DBPsd在不同預(yù)后情況的患者中有顯著差異，但并非急性缺血性腦卒中患者溶栓后預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，可能與選擇偏倚有關(guān)，有待擴(kuò)大研究樣本進(jìn)一步分析。入院時NHISS評分可反映缺血性腦卒中病情嚴(yán)重程度，評分較高的患者通常梗死面積較大，腦梗死后的水腫易引起血管受壓缺血，血管壁完整性受損、通透性增加，導(dǎo)致溶栓后再灌注出血[23]。研究認(rèn)為，急性缺血性腦卒中患者受機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的影響，80%將出現(xiàn)過性血壓升高，并在短時間內(nèi)出現(xiàn)自發(fā)下降趨勢，而血壓變化將引起大動脈發(fā)生動脈硬化和小動脈玻璃樣變，降低血管彈性；損傷血管內(nèi)皮，增加血管通透性，加速血腦屏障的破壞，造成紅細(xì)胞外滲；增大血管內(nèi)靜水壓力，使血液中的液體跨越血腦屏障進(jìn)入組織液，造成組織水腫，加重腦組織損傷，增加SICH風(fēng)險；降低腦血流自動調(diào)節(jié)能力，加重缺血性腦卒中發(fā)生時血腦屏障的破壞和加重炎性反應(yīng)[24-25]。

綜上所述，急性缺血性腦卒中患者BPV的異常改變與SICH的發(fā)生、預(yù)后不良均密切相關(guān)，針對合并上述危險因素腦卒中患者，應(yīng)給予密切關(guān)注，幫助其穩(wěn)定血壓，預(yù)防SICH的發(fā)生。本研究屬于單中心回顧性研究，仍需要證據(jù)級別更高的前瞻性研究，繼續(xù)探究急性缺血性腦卒中患者BPV的改變與SICH的發(fā)生、預(yù)后的關(guān)系。