張廣迎，劉接班

咸陽(yáng)市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，陜西 咸陽(yáng) 712000

多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞異常增生的一種進(jìn)行性惡性腫瘤疾病，是由于單克隆漿細(xì)胞惡性增生、廣泛浸潤(rùn)并分泌大量單克隆免疫球蛋白而引起的廣泛骨質(zhì)破壞、反復(fù)感染、高鈣血癥、貧血、高黏滯綜合征及腎功能不全等一系列臨床表現(xiàn)的血液系統(tǒng)惡性疾病。多發(fā)性骨髓瘤因?yàn)槌跗诎l(fā)病緩慢，所以早期無(wú)明顯癥狀，極容易造成誤診，等到發(fā)現(xiàn)時(shí)，病情已經(jīng)很?chē)?yán)重，若沒(méi)有及時(shí)治療可造成腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵犯脾臟或肝臟，威脅患者生命健康。目前，該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床治療往往無(wú)針對(duì)性，是導(dǎo)致該病預(yù)后較差的重要原因。因此，探究與該病預(yù)后相關(guān)的影響因素，對(duì)指導(dǎo)臨床治療和改善患者預(yù)后意義重大。血管新生在多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是促進(jìn)血管新生的重要調(diào)節(jié)因子。相關(guān)研究表明，VEGF可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤血管生成，并可以介導(dǎo)淋巴管形成促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，在惡性造血系統(tǒng)疾病中的作用日益受到重視。另外，骨髓瘤細(xì)胞在向鄰近正常組織浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過(guò)程與黏附分子表達(dá)有關(guān)?？扇苄匝芗?xì)胞黏附因子-1（soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1）是重要的細(xì)胞黏附因子，能介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互接觸和結(jié)合。相關(guān)研究表明，骨髓瘤細(xì)胞的惡性增殖會(huì)異常分泌sVCAM-1。而目前關(guān)于sVCAM-1、VEGF水平與多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的關(guān)系鮮少有文獻(xiàn)報(bào)道。故本研究對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平進(jìn)行檢測(cè)，并分析其對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年3月至2020年3月于咸陽(yáng)市中心醫(yī)院接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)骨髓涂片分析確診為多發(fā)性骨髓瘤；②年齡＜70歲；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并心腦血管疾??；③合并肝、腎功能不全；④生命體征不穩(wěn)定。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入65例多發(fā)性骨髓瘤患者為研究組，另選取同期于咸陽(yáng)市中心醫(yī)院接受檢查的55例骨髓正?；颊邽閷?duì)照組。研究組中，男35例，女30例；年齡41～66歲，平均（53.96±6.14）歲；臨床分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期26例，Ⅲ期24例。對(duì)照組中，男30例，女25例；年齡39～65歲，平均（52.56±6.35）歲。兩組患者年齡、性別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 檢測(cè)方法

分別采集兩組患者入院次日清晨靜脈血5 ml，以3500 r/min離心10 min，取上清液置于-20℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法測(cè)定患者sVCAM-1、VEGF水平。sVCAM-1試劑盒購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司，VEGF試劑盒購(gòu)自深圳子科生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。依據(jù)試劑盒標(biāo)準(zhǔn)，VEGF以150 ng/L，sVCAM-1以1.50μg/ml為閾值，劃分高低表達(dá)組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 血清sVCAM-1、VEGF水平的比較

研究組患者血清sVCAM-1、VEGF水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者血清sVCAM-1、VEGF水平的比較（±s）

2.2 不同分期多發(fā)性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平的比較

Ⅲ期多發(fā)性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平均高于Ⅰ期和Ⅱ期，Ⅱ期多發(fā)性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平均高于Ⅰ期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 不同分期多發(fā)-性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平的比較（±s）

2.3 不同sVCAM-1、VEGF表達(dá)水平多發(fā)性骨髓瘤患者生存情況比較

隨訪1年，血清sVCAM-1、VEGF高表達(dá)組患者的累積生存率分別為62.5%、60.1%，均低于sVCAM-1、VEGF低表達(dá)組的89.2%、88.6%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ=4.928、5.011，P＜0.05）。（圖1、圖2）

圖1 血清sVCAM-1高表達(dá)（n=28）與sVCAM-1低表達(dá)（n=37）多發(fā)性骨髓瘤患者的生存曲線

圖2 血清VEGF高表達(dá)（n=30）與VEGF（n=35）低表達(dá)多發(fā)性骨髓瘤患者的生存曲線

2.4 血清sVCAM-1、VEGF水平對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

ROC曲線顯示，sVCAM-1、VEGF水平對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的曲線下面積分別為0.824、0.873，檢測(cè)靈敏度分別為79.3%、78.6%，特異度分別為68.4%、88.1%。（表3、圖3）

圖3 血清sVCAM-1、VEGF水平對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后評(píng)估價(jià)值的ROC曲線

表3 血清sVCAM-1、VEGF水平對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生會(huì)分泌單克隆免疫球蛋白，導(dǎo)致相關(guān)器官或組織嚴(yán)重?fù)p傷。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，多發(fā)于老年群體，通常隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)。多發(fā)性骨髓瘤早期臨床癥狀并不典型，通常表現(xiàn)為骨痛，部位主要集中于脊柱、骨盆和胸廓，負(fù)重活動(dòng)時(shí)疼痛加重。由于癥狀缺乏特異性，易引起誤診和漏診，導(dǎo)致患者錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。目前，臨床對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚未完全闡明，因此亟待探索影響多發(fā)性骨髓瘤的影響因素，對(duì)于臨床診療和患者預(yù)后方面具有重要的意義。既往研究表明，多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓血管明顯增加，血管新生在骨髓瘤、急性白血病等惡性血液疾病的病理過(guò)程中發(fā)揮著不可替代的作用。而血管新生受多種因素調(diào)控，其中VEGF可以與細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，是血管新生的強(qiáng)效調(diào)控因子。腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和遷移離不開(kāi)與周?chē)?xì)胞間相互作用。sVCAM-1是免疫球蛋白家族的成員之一，具有多種生物活性，在淋巴細(xì)胞抗原識(shí)別、免疫細(xì)胞之間相互作用以及細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面扮演著重要角色。相關(guān)資料顯示，sVCAM-1在腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)與生長(zhǎng)方面起到了重要的作用，可介導(dǎo)白細(xì)胞參與組織病變過(guò)程，在病變組織血管新生處，sVCAM-1表達(dá)增強(qiáng)。

本研究分析多發(fā)性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平及其對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，結(jié)果顯示，研究組患者血清sVCAM-1、VEGF水平均明顯高于對(duì)照組，提示血清sVCAM-1、VEGF水平可能與多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生有關(guān)。Ⅲ期多發(fā)性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平均高于Ⅰ期和Ⅱ期，Ⅱ期多發(fā)性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平均高于Ⅰ期，提示血清sVCAM-1、VEGF水平可能與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展有關(guān)。生存曲線分析顯示，血清sVCAM-1、VEGF高表達(dá)組患者累積生存率均低于sVCAM-1、VEGF低表達(dá)組，提示血清sVCAM-1、VEGF水平與多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后生存密切相關(guān)。分析其原因，可能是VEGF可以促進(jìn)腫瘤組織的血管生成，刺激腫瘤細(xì)胞的分化和增殖，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等，進(jìn)而影響患者預(yù)后。sVCAM-1可能是通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞間相互作用，阻撓淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等向腫瘤細(xì)胞黏附，進(jìn)而削弱機(jī)體對(duì)病灶組織的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致預(yù)后不良。ROC曲線分析顯示，sVCAM-1、VEGF水平對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的ROC曲線下面積分別為0.824、0.873，檢測(cè)靈敏度分別為79.3%、78.6%，特異度分別為68.4%、88.1%。表明血清sVCAM-1、VEGF水平與多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后相關(guān)，對(duì)患者預(yù)后具有一定的評(píng)估價(jià)值。綜上所述，血清sVCAM-1、VEGF水平與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可初步反映患者疾病進(jìn)展情況，對(duì)患者預(yù)后具有一定的評(píng)估價(jià)值。但本研究尚存在不足，例如納入樣本量偏少，隨訪時(shí)間過(guò)短，仍需要擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步研究。