文朋，程登貴，羅雪，鐘軍，蔣其俊

1首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經外科，北京 100053

2遵義醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院/遵義市第一人民醫(yī)院神經外科，貴州 遵義 563000

彌漫性內生型橋腦膠質瘤（diffuse intrinsic pontine glioma，DIPG）是一種惡性腫瘤，常彌漫性生長在兒童橋腦等部位，很少發(fā)生在成年人。DIPG患兒中約80%發(fā)生在腦干，是兒科惡性腫瘤中最具破壞力的疾病之一。雖然很多臨床試驗研究了多種治療方法，但患兒的預后仍然不好，幾乎所有患兒均會在最初確診后的6個月～2年內死于該疾病。在這種嚴峻的背景下，越來越多的研究人員開始質疑之前的研究結果，以前學者認為兒童高級別膠質瘤類似于成年人高級別膠質瘤，因此兩者臨床處理方式也類似。然而，近來研究人員發(fā)現不能單純從成年人的高級別膠質瘤生物學特性來推測DIPG特性。因此，需要收集更多的兒童DIPG組織標本，來更好地了解該腫瘤獨特的生物學特性，以期為臨床治療提供一些新方向。文獻計量分析可以提供基于文獻數據庫和文獻計量特征的信息，定性、定量地評估研究活動的變化趨勢，從而展示全球的研究現狀，預測未來的發(fā)展趨勢。可視化技術能展示研究領域某些具體信息及熱點，上述技術已廣泛用于指導臨床實踐。然而，目前未發(fā)現關于DIPG研究的文獻計量分析相關報道。因此，本研究旨在通過文獻計量分析及可視化技術分析DIPG全球研究現狀，以期了解其研究趨勢及相關研究熱點，指導臨床及科研，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

在Web of Science（WOS）核心合集數據庫中檢索文獻，并選擇Science Citation Index Expanded（SCI-EXPANDED）以保證所檢索文獻的準確性，檢索時間為2001年1月1日至2021年4月10日。主題詞檢索為“diffuse intrinsic pontine glioma”“diffuse brainstem glioma”“midline glioma”“DIPG brain tumors”“DIPG brain tumor”。納入標準：文獻類型為“article”。排除標準：文獻類型為“news item”and“review”“meeting abstract”“l(fā)etter”and“early acess”“retraction”“review”“proceedings papper”“book chapter”。

1.2 數據提取

由2名研究者按照制訂的文獻納入及排除標準篩選文獻，若存在分歧由第3名研究者加入討論達成共識解決。提取相關數據，主要包括標題、出版年月、作者、國家、出版期刊名稱、關鍵詞和摘要及引用的參考文獻。

1.3 文獻計量學分析

本文利用 Co-Occurrence 9.9（COOC9.9）軟件進行同義詞合并，頻次統計，對作者機構、期刊等進行文獻計量學分析。

1.4 可視化分析

運用VOS viewer（1.6.16）軟件（https://www.vosviewer.com/down-load.）對相關文獻（國家、機構、期刊）進行耦合分析、關鍵詞共現分析等直觀化展示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照檢索策略共獲得相關文獻817篇，來自63個國家/地區(qū)，242份期刊，1319個機構，5557名作者參與了相關文獻的出版。

2.2 全球關于DIPG的研究現狀

2.2.1 全球每年DIPG相關發(fā)文量 隨著時間推移，發(fā)表文章量逐年增加，近年發(fā)表量依次為2016年44篇，2017年71篇，2018年91篇，2019年97篇，2020年138篇，2017年1—4月31篇。（圖1）

圖1 2001年1月至2021年4月全球每年DIPG相關發(fā)文量

2.2.2 與國家/地區(qū)相關的DIPG發(fā)文量及被引頻次 近年來，全球出版DIPG相關文獻最多的前五個國家依次是美國、德國、英國、法國、加拿大，中國排在第六位。被引頻次最高的前五個國家/地區(qū)分別為美國、英國、法國、加拿大、德國，中國排在第十位。（表1）

表1 與國家/地區(qū)相關的DIPG發(fā)文量及被引頻次

2.2.3 與作者相關的DIPG發(fā)表量及被引頻次DIPG相關文獻發(fā)表量前十位的作者分別是Broniscer A（35篇，被引2664次）、Grill J（32篇，被引 1892次）、Bouffet E（29篇，被引 1795次）、Hawkins C（28篇，被引2137次）、Nazarian （J28篇，被引1194次）、Jones C（27篇，被引2679次）、Fouladi M（27篇，被引998次）、Monje M（25篇，被引1924次）、van Vuurden DG（25篇，被引779次），Bartels U（24篇，被引1501次）。

2.2.4 與期刊相關的DIPG發(fā)表量及被引頻次 近年來全球出版DIPG相關文獻最多的前五名期刊依次是 Journal of Neuro-Oncology、Neuro-Oncology、Childs Nervous System、Pediatric Blood & Cancer、Journal of Neurosurgery-Pediatrics。被引頻次前五名的期刊分別是Neuro-Oncology、Nature Ge-netics、Journal of Clinical Oncology、Journal of Neuro-Oncology、Journal of Neurosurgery。（表2）

表2 與期刊相關的DIPG發(fā)表量及被引頻次

2.2.5 與機構相關的DIPG發(fā)表量及被引頻次 全球發(fā)表DIPG相關文章量排名前五位的機構分別為美國圣猶達兒童研究醫(yī)院、加拿大多倫多大學病童醫(yī)院、美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心、加州大學舊金山分校、美國斯坦福大學。被引頻次排名前五位的機構分別為美國圣猶達兒童研究醫(yī)院、英國癌癥研究學院、加拿大多倫多大學病童醫(yī)院、美國斯坦福大學、加拿大多倫多大學。（表3）

表3 與機構相關的DIPG發(fā)表量及被引頻次

2.2.6 中國DIPG主要研究機構及相關作者 中國發(fā)表DIPG相關文章的前十位機構的發(fā)文量分別為：首都醫(yī)科大學附屬天壇醫(yī)院（28篇）、四川大學附屬華西醫(yī)院（14篇）、復旦大學附屬華山醫(yī)院（13篇）、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院（5篇）、中國科學院大學（5篇）、中國醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（5篇）、中山大學第一附屬醫(yī)院（5篇）、清華大學醫(yī)學院（4篇）、中山大學第五附屬醫(yī)院（4篇）、中山大學腫瘤醫(yī)院（4篇）。中國研究者為第一作者發(fā)表文獻，被引頻次排在前五位的作者情況見表4。

表4 中國作者發(fā)表被引用次數最高的文獻及期刊

2.2.7 主要研究領域 關于DIPG的研究領域發(fā)表文章數量排名前五位分別為腫瘤學（353篇），神經科學與神經病學（245篇），外科手術（150篇），兒科學（122篇），放射學、核醫(yī)學與醫(yī)學影像（53篇）。

2.3 文獻耦合分析

2.3.1 國家/地區(qū)的文獻耦合 納入標準：國家/地區(qū)最少出版5篇相關文獻，該國家出版的相關文獻至少被引用了20次。排除標準：文獻中的共同作者超過20位。最終納入22個國家/地區(qū)，其中總聯系強度最高的前五位國家分別是美國（288 660）、加拿大（88 024）、英國（81 570）、法國（77 953）、德國（72 769）。強度聯系最強的是美國與加拿大（36 357），其次為美國與英國（31 618）、美國與德國（30 500）、美國與法國（29 916）、美國與中國（29 379）。

2.3.2 機構的文獻耦合 納入標準：國家/地區(qū)最少出版10篇相關文獻，該國家出版的相關文獻至少被引用了20次。排除標準：文獻中的共同作者超過20位。1319個機構中納入55個，其中總聯系強度最強的前五位機構依次為：美國圣猶達兒童研究醫(yī)院（68 701）、杜克大學（64 722）、美國斯坦福大學（60 640）、加拿大多倫多大學病童醫(yī)院（55 172）、美國西北大學（50 742）。其中，聯系強度最強的是美國圣猶達兒童研究醫(yī)院與杜克大學（3556），其次為杜克大學與美國斯坦福大學（3130）、加拿大多倫多大學病童醫(yī)院與美國圣猶達兒童研究醫(yī)院（3003）、美國圣猶達兒童研究醫(yī)院與美國斯坦福大學（2936）、杜克大學和美國西北大學（2910）。

2.4 共現分析

運用VOSviewer軟件的關鍵詞共現分析，通過研究高頻關鍵詞對DIPG的研究熱點進行直觀化展示，在DIPG的相關文獻中以共同出現次數為5次以上為納入標準，最終在1377個關鍵詞中納入97個關鍵詞進入分析，圖中球體越大說明出現頻次越高。在收集的文獻中，出現頻次最多的前五個關鍵詞依次是彌漫性內生型橋腦膠質瘤（DIPG，250次）、膠質瘤（glioma，114次）、腦干膠質瘤（brain stem glioma，60次）、兒童（child，53次）、腦干（brain stem，50次）。圖2展示了不同的研究方向：紅色是DIPG相關研究，綠色是膠質瘤相關研究，藍色是兒童相關研究，紫色是對流增強輸送法相關研究。DIPG相關研究中出現頻次最多的前五位關鍵詞依次是彌漫性內生型橋腦膠質瘤（DIPG，250次）、腦部腫瘤（brain tumors，54次）、兒科學（paediatric，47次）、組蛋白 3第 27位賴氨酸（h3k27m，29次）、活檢（biopsy，20次）。膠質瘤的相關研究中出現頻次最多的前五位關鍵詞依次是膠質瘤（glioma，114次）、腦干（brain stem，50次）、核磁共振成像（MRI，34次）、組蛋白3第27位賴氨酸（h3k27m，29次）、預測（prediction，24次）。兒童相關的研究頻次最多的前五位關鍵詞依次是兒童（child，53次）、腦干膠質瘤（brainstem glioma，60次）、放療（radiation therapy，51次）、化放療（chemoradiotherapy，29次）、替莫唑胺（temozolomide，24次）。對流增強輸送法相關研究中出現頻次最多的前五位關鍵詞依次是對流增強輸送法（convection enhanced delivery，30次）、腫瘤學（oncology，23次）、腦干腫瘤（brainstem tumor，19次）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，19次）、星形細胞瘤（astrocytoma，16次）。（圖2）

圖2 關鍵詞的文獻耦合

2.5 DIPG研究的發(fā)展趨勢分析

通過VOSviewer軟件的發(fā)展趨勢分析功能，文章整理了2016—2020年的熱點研究方向，并歸納出該時間段出現頻率較高的關鍵詞（圖3）。圖中右下角有一顏色從深到淺排列的刻度線，圓圈的顏色越接近深色說明關鍵詞出現在研究早期，越接近淺色則說明越接近當前的研究熱點。兒童范圍內的球體基本是藍色；膠質瘤及增強對流輸送范圍內的球體大多是綠色，含有少量黃色球體；而彌漫性內生型橋腦膠質瘤（DIPG）范圍內的球體則包含了綠色和較多黃色球體。黃色球體包含了：組蛋白3第27位賴氨酸（h3k27m）、組蛋白3第27位賴氨酸突變體（h3k27 mutant）、表觀遺傳學（epigenetics）、組蛋白（histone）及中線膠質瘤（midline glioma）等。

圖3 關鍵詞的文獻耦合

3 討論

3.1 發(fā)文總概況

通過分析發(fā)現，自2001年以來，全球每年對DIPG出版物數量都在增加。納入的DIPG研究類型的文章共817篇，其中美國發(fā)表文章數量最多共447篇，占據所有文獻的一半以上，從這方面看對DIPG研究貢獻最大，其次是德國、英國、法國及加拿大，亞洲國家只有中國（第六位）和日本（第九位）文獻發(fā)表量進入前十，大部分研究仍是集中北美及歐洲等發(fā)達國家。預測未來3年DIPG相關研究文獻發(fā)表會逐步增加，主要仍集中在北美等發(fā)達國家，中國和日本在世界文獻的出版總量中，貢獻可能會較前增大。

3.2 研究機構對比

在所有國家中，關于DIPG研究較權威的機構集中在美國。全球發(fā)表相關文章數量進入前十位的機構中，有7個位于美國，2個位于加拿大，1個位于英國。其中美國圣猶達兒童研究醫(yī)院高居榜首，且其文獻總的被引用頻次最多，可能是因為其是世界兒童DIPG研究的中心。加拿大多倫多大學病童醫(yī)院緊隨其后，也是研究DIPG的權威機構。值得一提的是英國的癌癥研究學院雖然發(fā)文量排在第十位，但被引用數量卻高居第二位，提示該機構發(fā)表的文章質量相對較高，具有較強的可信度。此外，中國目前也有一些致力于研究DIPG的機構，其中首都醫(yī)科大學附屬天壇醫(yī)院相關研究文章最多，其次是四川大學華西醫(yī)院、復旦大學華山醫(yī)院等。中國雖有獨立研究開展，但不少研究是與國外合作進行。上述分析提示中國相關研究機構，尤其是大型醫(yī)學中心也應致力于DIPG研究，并且積極尋求與國外機構合作。中國與美國及加拿大等全球DIPG研究中心合作可能是一個較好的選擇，有助于在將來取得更大進步。

3.3 作者及期刊

在所有發(fā)表的DIPG相關研究文獻中，作者Broniscer A發(fā)文量最大，同時其發(fā)表的文章被引用頻率最高（35篇，被引2664次），其次是作者Grill J（32篇，被引1892次）和作者Bouffet E（29篇，被引1795次）。本研究發(fā)現，作者Jones C發(fā)文量雖然不是最多，但其文章被引率甚至超過Broniscer A，目前為全球最高。上述分析表明相關領域的權威專家仍是國外學者，對于DIPG研究可多參考他們的文獻。中國在該領域所發(fā)表比較有影響力的文獻作者主要來自首都醫(yī)科大學、上海交通大學、中國醫(yī)科大學及清華大學等，部分機構之間存在合作。在對全球的期刊分析中發(fā)現，DIPG相關文獻發(fā)表量最多的是Journal of Neuro-Oncology，總被引頻次位居第四位，表明該期刊可能為相關領域全球投稿的熱門期刊。發(fā)文量排在第二位的期刊是Neuro-Oncology，該期刊的總被引頻次最高，表明其在DIPG相關研究領域影響力可能最強。

3.4 關于DIPG的文獻合作情況

通過耦合分析可以清楚地看到美國與各個國家?guī)缀蹙泻献?，其聯系強度系數高居榜首，聯系強度系數居前五位的其他國家分別是加拿大、英國、法國及德國。相關研究領域，上述國家均與美國有較強合作聯系。東亞國家中，中國與其他國家的關聯強度系數居第六位，日本居第九位。東亞國家DIPG研究仍相對薄弱，需要在同世界其他國家合作中（尤其是北美及歐洲等西方國家）進一步提高研究質量。

文獻耦合分析提示與全球相關研究單位關聯最強的前五個研究機構中，4個位于美國，另1個位于加拿大。從高到低分別是美國圣猶達兒童研究醫(yī)院、美國杜克大學、美國斯坦福大學、加拿大多倫多大學病童醫(yī)院、美國西北大學，該結果提示上述機構相關研究成果值得多關注。

3.5 DIPG研究熱點及演變趨勢

DIPG是兒童腦干腫瘤中的一個很棘手的疾病，較差的預后促使學者不斷進行研究以期未來讓該病患兒能更大獲益。通過可視化地圖能較好地了解到相關研究熱點及趨勢，既往的熱點研究主要集中在動物模型及一系列臨床研究，其中動模型主要是用成年人高級別膠質瘤模擬DIPG，來研究其生物學行為及相關藥物治療效應。臨床研究主要集中在如何診斷、臨床表現、影像學特點及放化療治療方面。除上述研究外，逐漸交叉到獲取腫瘤標本進行研究，包括獲取死后尸體標本及穿刺活檢獲取標本。當前DIPG研究熱點集中在對真實腫瘤組織進行表觀遺傳學研究，主要熱詞是h3k27m突變，與此相關的一系列DIPG生物學特性及相關生長通路。治療靶點是目前研究的重要方向，主要包括了3個方面比較有前景的治療：靶向治療、表觀遺傳學治療及嵌合抗基因受體T細胞治療（chimeric antigen receptor T-cell therapy，CAR-T）。其中靶向治療主要靶點有擴增基因血小板衍生生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、多聚ADP核糖聚合酶1（poly ADP ribose polymerase 1，PARP1）、細胞周期蛋白依賴性激酶4/1（cyclin-dependent kinase 4/1，CDK4/1）及 WEE1激活酶（抵抗膠質母細胞瘤G期有絲分裂的守護者）等。但目前針對上述靶點的藥物臨床療效仍有待進一步提高，尤其是提高藥物有效轉運到病灶。表觀遺傳學治療目前主要通過征集h3k27me3和抑制增強的h3k27ac發(fā)揮抗DIPG特性。此外表觀遺傳學方面還有幾個重要的抑制機制：抑制zeste基因同源物增強子2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）、溴 區(qū) 結 構 域 蛋 白（bromodomain proteins 4，BRD4）及CDK7可抑制腫瘤細胞增殖。相關研究提示，CAR-T免疫治療對DIPG等腫瘤具有較好的潛在療效。然而，存在一個重要問題，即可能帶來致死性腦積水的風險，因此，如何避免上述問題是目前需要注意的重點之一?？傊鲜鲅芯肯嗷ソ徊?，互為基礎，目前新出現的研究熱點非常具有潛力，將來仍需廣泛深入探索。

3.6 不足及展望

本文通過相關文獻計量學方法分析了全球對DIPG研究的趨勢，運用可視化技術對查閱的文獻進行耦合及共現分析，較直觀科學的呈現了相關研究熱點。相信在不久的未來上述熱點會受到越來越多的科學家關注，相關研究會出現新突破，從而為DIPG患者帶來更多希望。然而本文也存在一定的不足，首先是納入的文獻主要為英文研究，沒有包括中文或其他外文文獻等；其次本文的文獻主要來源于WOS核心合集數據庫，未綜合其他數據庫。故本文的研究結果可能存在一定局限和偏倚性，將來可比較分析其他數據庫及更多國家的文獻以減少偏倚。