郭 琴，王 穎，王歡歡，柏 冬*

1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 1007001

2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）爆發(fā)以來，引起了全球各界的關(guān)注。2020年2月11日國際病毒分類委員會（ICTV）宣布，將新型冠狀病毒正式命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。在治療COVID-19 的過程中，中醫(yī)藥的參與度極高，且獲得了確切的療效，COVID-19 在中醫(yī)上屬于“疫”的范疇，病位在肺，中醫(yī)認為 COVID-19 患者主要由外邪入侵（SARS-CoV-2 感染）和正氣不足（人體免疫力下降）引發(fā)，后期由于機體和臟腑功能失調(diào)使得疾病進一步加重[1]。中醫(yī)強調(diào)“扶正”和“祛邪”，注重整體觀和三因制宜，在疫情的防控中發(fā)揮著積極的作用。COVID-19 的病情變化具有明顯的階段性，且病情輕重在臨床診療中易于識別，因此分期論治具有合理性和必要性[2]。在國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》第7 版[3]中，中醫(yī)采取了分期治療的方式，將疾病的臨床治療期分為輕型、普通型、重型、危重型和恢復(fù)期5 個階段。

中醫(yī)以整體觀念和辨證論治為治療原則，其中“證”是中醫(yī)特有的概念和核心內(nèi)容，能夠反映疾病發(fā)生過程中某一階段病理變化的本質(zhì)，患者感染SARS-CoV-2 后會因為自身體質(zhì)、地區(qū)和疾病階段而表現(xiàn)為不同的證型，因此利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)等技術(shù)和方法，從新的視角深入闡釋中醫(yī)證候的形成原因?qū)χ嗅t(yī)藥現(xiàn)代化具有重要意義[4]。張伯禮院士團隊[5]結(jié)合全國各地病例和治療方案，發(fā)現(xiàn)COVID-19的病因多歸為“濕或濕熱之邪”，認為此病當為“濕毒疫”，并將核心病機歸納為“寒、濕、熱、毒、瘀、閉、虛”。基于此，本研究選擇了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》第7 版[3]中的濕熱蘊肺證（輕型）、濕毒郁肺證（普通型）、氣營兩燔證（重型）、內(nèi)閉外脫證（危重型）和氣陰兩虛證（恢復(fù)期）5 個證型及其對應(yīng)復(fù)方為研究對象，使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，對5 個證型的證候表現(xiàn)及其所用復(fù)方的靶點和通路進行預(yù)測和挖掘，以期闡明各證型的分子作用機制。

1 方法

1.1 5 個證型所用復(fù)方的活性成分及其靶點的收集

以濕熱蘊肺證（輕型）、濕毒郁肺證（普通型）、氣營兩燔證（重型）、內(nèi)閉外脫證（危重型）和氣陰兩虛證（恢復(fù)期）5 個證型所用復(fù)方的中藥為研究對象，使用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺（TCMSP，http://tcmspw.com/tcmsp.php）、中藥綜合數(shù)據(jù)庫（TCMID，http://119.3.41.228:8000/tcmid/）和檢索文獻獲得各中藥的主要活性成分，其中TCMSP 數(shù)據(jù)庫的篩選參數(shù)為口服利用度（oral bioavailability，OB）≥30%、類藥性（drug like index，DL）≥0.18。利用TCMSP 數(shù)據(jù)庫、Swiss Target Prediction 數(shù)據(jù)庫（http://www.swisstargetprediction.ch/）和Pharmmapper數(shù)據(jù)庫（http://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/）獲得各中藥主要活性成分的作用靶點。

1.2 5 個證型臨床表現(xiàn)的靶點收集

對濕熱蘊肺證（輕型）、濕毒郁肺證（普通型）、氣營兩燔證（重型）、內(nèi)閉外脫證（危重型）和氣陰兩虛證（恢復(fù)期）的臨床表現(xiàn)進行整理，使用Geen Card 數(shù)據(jù)庫（https://www.genecards.org/）、TTD 數(shù)據(jù)庫（http://db.idrblab.net/ttd/）和 OMIM 數(shù)據(jù)庫（https://www.omim.org/）檢索各證型臨床表現(xiàn)的靶點。

1.3 蛋白互作（protein-protein interactions，PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

對各復(fù)方活性成分的靶點和各證型臨床表現(xiàn)的靶點取交集，將各證型的交集靶點上傳至STRING 數(shù)據(jù)庫（https://string-db.org/），設(shè)置生物物種為人，置信度≥0.400，將構(gòu)建的PPI 網(wǎng)絡(luò)信息導(dǎo)入Cytoscape3.8.0 軟件，計算度（degree）值，基于cytoHubba 插件的拓撲算法預(yù)測網(wǎng)絡(luò)中重要的蛋白節(jié)點和子網(wǎng)，并進行可視化處理。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）是SARS-CoV-2 S 蛋白的受體，介導(dǎo)病毒進入靶細胞。在小鼠急性肺損傷模型中，與野生型小鼠相比，ACE2 基因敲除小鼠的肺功能顯著惡化，而注射外源性重組人ACE2 可減輕肺損傷程度[6]，說明在SARS-CoV-2的致病過程中，ACE2不僅是病毒進入細胞的受體，也是病毒引發(fā)肺損傷的靶分子[7]。因此，將ACE2 蛋白與各復(fù)方篩選得到的關(guān)鍵蛋白共同導(dǎo)入STRING 數(shù)據(jù)庫構(gòu)建PPI 網(wǎng)絡(luò)，查看復(fù)方的關(guān)鍵蛋白與ACE2 蛋白的相互作用。

1.4 京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析

將交集靶點導(dǎo)入DAVID 數(shù)據(jù)庫（https://david.ncifcrf.gov/），選擇生物物種為人，設(shè)定閾值為P≤0.05，將富集結(jié)果的前20 條通路進行可視化處理。

2 結(jié)果

2.1 5 個證型所用復(fù)方的活性成分和靶點分析

以O(shè)B≥30%、DL≥0.18 為篩選參數(shù)，檢索TCMSP 數(shù)據(jù)庫中COVID-19 的5 個證型復(fù)方的主要活性成分和靶點。對于TCMSP 數(shù)據(jù)庫中不包含的中藥生石膏、水牛角、安宮牛黃丸、麥冬和生地通過TCMID 數(shù)據(jù)庫檢索其主要活性成分，竹葉（淡竹葉）[8-10]、化橘紅[11-12]、地龍[13]和焦三仙（焦山楂[14-15]、焦神曲[16-19]）通過檢索文獻獲得主要活性成分，并使用Swiss Target Prediction 數(shù)據(jù)庫獲得其靶點蛋白。生石膏所含成分使用Pharmmapper 數(shù)據(jù)庫獲得其作用靶點。

忽略炮制方式，5 個證型復(fù)方所含中藥的主要活性成分及其作用靶點見表1。其中，濕熱蘊肺證（輕型）復(fù)方包含12 種中藥，檢索到188 個活性成分及260 個靶點；濕毒郁肺證（普通型）復(fù)方包含13 種中藥，檢索到162 個活性成分及340 個靶點；氣營兩燔證（重型）復(fù)方包含12 種中藥，檢索到194 個活性成分及437 個靶點；內(nèi)閉外脫證（危重型）復(fù)方包含4 種中藥，檢索到46 個活性成分及163 個靶點；氣陰兩虛證（恢復(fù)期）復(fù)方包含10 種中藥，檢索到253 個活性成分及431 個靶點。

表1 COVID-19 的5 個中醫(yī)證型復(fù)方所含中藥的活性成分和靶點數(shù)Table 1 Number of active ingredients and targets of TCM contained in five syndromes related compounds of COVID-19

2.2 5 個證型臨床表現(xiàn)的靶點

將COVID-19 的5 個證型的臨床表現(xiàn)及其對應(yīng)檢索詞進行整合，利用Geen Card、TTD 和OMIM數(shù)據(jù)庫檢索各證型臨床表現(xiàn)的靶點，見表2。

2.3 5 個證型及其對應(yīng)復(fù)方的交集靶點

對COVID-19 的5 個證型的臨床表現(xiàn)及其復(fù)方的靶點取交集，如圖1所示，5 個證型及其對應(yīng)復(fù)方的交集靶點數(shù)目分別是252、322、402、140、399，結(jié)果表明5 個證型復(fù)方對COVID-19 相關(guān)證型具有調(diào)控作用。

2.4 PPI 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)和KEGG 通路分析

將交集靶點上傳至SRTRING 數(shù)據(jù)庫得到的PPI 網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)入Cytoscape 3.8.0 軟件，通過CytoHubba插件以度為條件進行拓撲分析，分別篩選出排名前10 的關(guān)鍵蛋白，獲得的關(guān)鍵蛋白如圖2所示，顏色由紅至黃代表度值從大到小。其中，5 個證型復(fù)方的關(guān)鍵蛋白都包括血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、胱天蛋白酶3（caspase-3，CASP3）、蛋白激酶B1（proteinkinase B1，PKB1 或AKT1），說明這4 個靶點在治療COVID-19 的過程中具有重要作用。將5個證型復(fù)方的關(guān)鍵蛋白與ACE2 蛋白共同導(dǎo)入STRING 數(shù)據(jù)庫后得到的PPI 網(wǎng)絡(luò)如圖3所示，表明5個證型復(fù)方的關(guān)鍵蛋白與ACE2蛋白關(guān)系密切，其中絲裂原激活蛋白激酶 8（mitogen-activated protein kinase 8，MAPK8）、白細胞介素-6（IL-6）和血清白蛋白（albumin，ALB）對ACE2 蛋白有直接作用。

表2 COVID-19 的5 個中醫(yī)證型的臨床表現(xiàn)及其靶點數(shù)Table 2 Clinical manifestations of five syndromes of COVID-19 and their target number

圖1 COVID-19 的5 個證型及其對應(yīng)復(fù)方的靶點Wenn 圖Fig.1 Target Wenn diagram of five syndromes of COVID-19 and their corresponding compounds

圖2 COVID-19 的5 個證型相關(guān)復(fù)方的PPI 網(wǎng)絡(luò)-通路圖和關(guān)鍵蛋白Fig.2 PPI network-pathway diagrams and key proteins of five syndromes related compounds of COVID-19

基于DAVID 數(shù)據(jù)庫分別對5個證型復(fù)方的交集靶點進行KEGG 富集分析，通過Cytoscape 3.8.0 軟件將P（≤0.05）值排名前20的通路與復(fù)方的PPI網(wǎng)絡(luò)整合，得到5 個復(fù)方的PPI 網(wǎng)絡(luò)-通路圖，如圖2所示，其中紫色矩形代表交集靶點，紅色矩形代表通路。

圖3 COVID-19 的5 個證型復(fù)方的關(guān)鍵蛋白與ACE2 蛋白的PPI 網(wǎng)絡(luò)Fig.3 PPI network of key proteins of five syndromes related compounds of COVID-19 and ACE2 protein

圖4 COVID-19 的5 個證型復(fù)方的通路熱圖Fig.4 Pathways heat map of five syndromes related compounds of COVID-19

分別將COVID-19 的5 個證型復(fù)方排名靠前的通路及其P值以熱圖的形式進行整合，見圖4。其中P值由小到大對應(yīng)顏色由紅色過渡至綠色，可以看出5 個證型復(fù)方干預(yù)的通路類型大體相似，但各復(fù)方干預(yù)通路的側(cè)重點不同，除內(nèi)閉外脫證型復(fù)方外，其他4 個證型復(fù)方都對乙型肝炎（hepatitis B）、腫瘤壞死因子信號通路（tumor necrosis factor signaling pathway）、缺氧誘導(dǎo)因子-1 信號通路（hypoxia inducible factor-l signaling pathway）、恰加斯病（Chagas disease，American trypanosomiasis）、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）和NOD樣受體信號通路（NOD-like receptor signaling pathway）等通路干預(yù)性較強。

3 討論

中醫(yī)藥從證候到復(fù)方都是在“辨證論治”和“整體觀念”的指導(dǎo)下對疾病進行干預(yù)，中藥及其復(fù)方具有多成分、多靶點和多途徑的特點，這些特點為中醫(yī)藥研究者帶來了挑戰(zhàn)，而網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的出現(xiàn)為中醫(yī)藥研究提供了新的思路。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基于藥物和疾病間的相互作用，在體外通過計算機虛擬技術(shù)構(gòu)建了“藥物-成分-靶點-通路-疾病”的多層次網(wǎng)絡(luò)，具有整體性和系統(tǒng)性的特點[20]，與中醫(yī)藥的指導(dǎo)思想趨于一致，眾多研究者將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)應(yīng)用于中醫(yī)藥，以解釋中醫(yī)藥復(fù)雜的作用機制。在治療COVID-19 方面，中醫(yī)藥工作者從證型出發(fā)，根據(jù)患者的不同癥候給予不同的治療方案，而應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可實現(xiàn)對疾病、證候、中藥及其復(fù)方作用機制的挖掘，為COVID-19 的治療提供借鑒和參考。許海玉課題組[21]以“癥狀”為切入點，通過中藥整合藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)計算平臺2.0，對COVID-19 中4 個時期的代表證候方劑構(gòu)建了分子網(wǎng)絡(luò)，探討了4 個時期COVID-19 的生物學(xué)基礎(chǔ)及推薦方劑對證治療的分子機制，對于揭示推薦方劑的作用原理和科學(xué)內(nèi)涵具有重要意義。本研究基于中醫(yī)“方證對應(yīng)”的特點，運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對COVID-19 發(fā)展過程中5 個證型的證候表現(xiàn)及其所用復(fù)方的靶點和通路進行預(yù)測和挖掘，以期闡述中醫(yī)“對證”和“對癥”治療的優(yōu)勢和特色，解釋中醫(yī)分期治療的合理性。

本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》第7 版的5 個證型及其對應(yīng)復(fù)方進行分析探討，使用數(shù)據(jù)庫分別篩選出5 個證型臨床表現(xiàn)的靶點及其所用復(fù)方主要活性成分的靶點，通過5 個證型的交集靶點構(gòu)建PPI 互作網(wǎng)絡(luò)并獲得關(guān)鍵蛋白，其中5 個證型相關(guān)復(fù)方的關(guān)鍵蛋白都包括VEGFA、EGFR、CASP3、AKT1。其中VEGFA是刺激血管生長的主要因子之一，在激活信號通路和誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增殖和遷移等方面具有重要作用[22]，藥效學(xué)實驗表明VEGFA 水平的升高很有可能與肺部炎癥消退有關(guān)[23]。EGFR 是非小細胞肺癌中最常見的驅(qū)動因子之一，EGFR 酪氨酸激酶抑制劑是非小細胞肺癌的重要治療手段之一[24]，并且非小細胞肺癌通路也出現(xiàn)在通路富集結(jié)果中，說明EGFR 靶點和非小細胞肺癌通路與COVID-19 具有相關(guān)性。CASP3 是一種蛋白酶，與細胞凋亡等生理過程中具有重要意義，楊波等[25]研究發(fā)現(xiàn)在小鼠感染SARSCoV 導(dǎo)致的心臟損傷和肝臟損傷過程中，CASP3具有顯著調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路的作用。AKT1 可通過通路傳導(dǎo)調(diào)節(jié)細胞代謝、促進細胞生長和增殖等，同時還具有抑制細胞凋亡作用[26]，梁木林等[27]發(fā)現(xiàn)p-AKT1 參與了高氧肺損傷的發(fā)生發(fā)展，其調(diào)控機制可能與抑制mTOR 信號通路的活化有關(guān)。目前大部分研究表明，ACE2 蛋白是SARS-CoV-2 作用于人體的關(guān)鍵蛋白，也是治療COVID-19 的核心靶點[7,28]，本研究將5 個證型相關(guān)復(fù)方的關(guān)鍵蛋白與ACE2 蛋白作PPI 網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，MAPK3、IL6 和ALB 對ACE2蛋白有直接的相互作用，其余關(guān)鍵蛋白也可間接作用于ACE2 蛋白，說明5 個證型相關(guān)復(fù)方可作用于SARS-CoV-2 S 的關(guān)鍵蛋白受體（ACE2），從而發(fā)揮抗病毒作用。

取交集靶點進行KEGG 通路富集分析，得到每個證型所用復(fù)方的基因信號通路，并將排名靠前的通路及其P值以熱圖的形式進行整合，發(fā)現(xiàn)除內(nèi)閉外脫方外，其余4 個復(fù)方主要通過干預(yù)乙型肝炎、TNF 信號通路、HIF-1 信號通路、恰加斯病、非小細胞肺癌和小細胞肺癌通路等來治療COVID-19，說明4 個證型相關(guān)復(fù)方在治療其對應(yīng)證型時具有相同的生理病理基礎(chǔ)，分別是①抗病毒作用：4 個復(fù)方主要干預(yù)卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染、乙型肝炎、人巨細胞病毒感染、丙型肝炎和恰加斯病等與病毒相關(guān)的通路。②抑制炎癥反應(yīng)，增強免疫應(yīng)答：TNF 可促進T 細胞產(chǎn)生各種炎癥因子，誘導(dǎo)多種細胞內(nèi)信號通路，包括細胞凋亡和細胞存活以及炎癥和免疫力[29]；HIF-1 是由α 亞基和β 亞基構(gòu)成的異源二聚體，為細胞適應(yīng)缺氧的主要轉(zhuǎn)錄因子和核心調(diào)控器，是缺氧應(yīng)急的關(guān)鍵因子，調(diào)控細胞的多種缺氧反應(yīng)，參與多種疾病的生理病理反應(yīng)，包括癌癥、炎癥和免疫等[30]；③4 個證型相關(guān)復(fù)方還主要干預(yù)非小細胞肺癌和小細胞肺癌2 個與肺部有關(guān)的通路，說明其對靶器官（肺）的保護作用。

濕熱蘊肺證（輕型）和濕毒郁肺證（普通型）為COVID-19 的初期，在這個過程中，病毒開始侵入機體，并伴隨發(fā)熱、咳嗽、胸悶等癥狀，張鵬葛等[31]總結(jié)中醫(yī)治療COVID-19 的處方用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，初期以化痰止咳平喘、清熱瀉火、發(fā)汗解表為主，中藥在這一階段發(fā)揮了較大作用，熱圖結(jié)果也顯示，這2 個證型相關(guān)復(fù)方顯著干預(yù)的通路較多，廣泛作用于甲型流感和小細胞肺癌等與病毒、流感相關(guān)的信號通路，且二者還顯著作用于磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路和叉頭轉(zhuǎn)錄因子（forkheadboxclass O，F(xiàn)oxO）信號通路等，PI3K-Akt-FoxO 信號通路是調(diào)節(jié)細胞凋亡的重要途徑。PI3K 催化第2 信使磷脂酰肌醇(3,4,5) 三磷酸等的生成，從而激活磷脂酰肌醇依賴性激酶，后者可使Akt 磷酸化而激活。而FoxO 轉(zhuǎn)錄因子是PI3K-Akt 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的下游因子之一，當PI3K-Akt 途徑被激活，活化的Akt 會催化FoxO多個位點的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化修飾，從而抑制FoxO 活性，引發(fā)PI3K-Akt-FoxO 信號通路的生物學(xué)效應(yīng)[32]，調(diào)控機體內(nèi)的細胞增殖和凋亡過程。

氣營兩燔證和內(nèi)閉外脫證為COVID-19 的重癥期，此時患者表現(xiàn)為高熱、煩渴、呼吸困難，甚者出現(xiàn)呼吸衰竭、休克、神昏譫語等癥狀，嚴重者器官衰竭，此時中藥復(fù)方需和中藥注射劑如血必凈注射液、生脈注射液聯(lián)合使用，重癥期患者胸部CT主要表現(xiàn)為雙肺彌漫性實變，其內(nèi)可見支氣管擴張或空氣支氣管征，雙肺大部分受累時呈“白肺”表現(xiàn)[33]，因此這一階段必要時還需進行呼吸支持和挽救治療，王利等[34]認為COVID-19 患者后期病情加重與細胞因子風(fēng)暴有關(guān)，西醫(yī)學(xué)對重癥患者的治療雖靶點明確，但作用單一，而中醫(yī)藥多靶點、多途徑、多層次，作用廣泛，整體治療優(yōu)勢突出，在面對細胞因子風(fēng)暴等復(fù)雜疾病的防治中體現(xiàn)出了較高的價值[35]。KEGG 富集結(jié)果顯示氣營兩燔證和內(nèi)閉外脫證相關(guān)復(fù)方顯著干預(yù)的通路雖不及其他3 個證型的復(fù)方范圍廣，但二者對神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路的干預(yù)較為顯著，說明二者著重緩解神經(jīng)系統(tǒng)的異常，以恢復(fù)機體神志。

氣陰兩虛證是COVID-19 的恢復(fù)期，此時患者余邪未盡，但高熱已退，神志恢復(fù)，氣陰兩虛證相關(guān)復(fù)方顯著干預(yù)PI3K-Akt 信號通路，該通路有多種下游信號蛋白，可憑借繁多的下游信號蛋白來調(diào)節(jié)基本的細胞功能，如轉(zhuǎn)錄、翻譯、增殖、生長、存活和凋亡[36]；該復(fù)方還顯著干預(yù)類固醇激素的合成、鞘脂信號通路和氮代謝等信號通路。An 等[37]發(fā)現(xiàn)與非治療組相比，恢復(fù)期服用中藥復(fù)方的COVID-19 患者免疫反應(yīng)（白細胞、淋巴細胞和單核細胞數(shù)目顯著減少）、肝功能（γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶明顯降低、前白蛋白明顯改善）和造血凝血功能（血小板、紅細胞和血紅蛋白明顯增加）均有所改善。這說明恢復(fù)期中藥復(fù)方主要參與細胞生長過程，調(diào)控機體的能量代謝和營養(yǎng)物質(zhì)吸收過程，以增強機體免疫和扶助機體正氣。

綜上所述，5 個COVID-19 的中醫(yī)證型相關(guān)復(fù)方的作用通路具有一定相似性，主要通過抗病毒、抑制炎癥反應(yīng)、增強免疫應(yīng)答和保護主要靶器官來治療COVID-19，但各有特點，濕熱蘊肺證和濕毒郁肺證相關(guān)復(fù)方側(cè)重于干擾病毒并增強機體的免疫應(yīng)答；氣營兩燔證和內(nèi)閉外脫證相關(guān)復(fù)方著重緩解神經(jīng)系統(tǒng)的異常，以恢復(fù)機體神志；氣陰兩虛證相關(guān)復(fù)方進一步參與細胞生長過程和調(diào)節(jié)機體的能量代謝和吸收過程，以增強機體免疫和扶助正氣，說明了中醫(yī)辨證論治和方證對應(yīng)的治療特點，解釋了中醫(yī)分期治療COVID-19 的合理性和科學(xué)性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突