梁立新 王曉鵬 郭玉紅 劉清泉△

（1.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京 101300；2.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010）

急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是在嚴重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷造成彌漫性肺間質及肺泡水腫，臨床表現(xiàn)為進行性低氧血癥和呼吸窘迫［1］。既往研究認為ALI是ARDS的早期階段。2012年的柏林定義取消ALI這一概念，規(guī)定PaO2/FiO2≤300 mm Hg為ARDS，并去掉其他附加指標，同時根據(jù)氧合指標將ARDS分為輕度、中度、重度［2］。過去幾十年，ARDS的治療取得了長足的進展，然而重癥ARDS的重癥監(jiān)護室病死率仍在40%～50%［3］。中醫(yī)學認為ALI/ARDS有肺腸同病的臨床特征，其病機特點為正氣受損，氣機郁滯，臨床施治時應行氣兼顧益氣，同時將通腑作為重要治法［4］。宣白承氣湯出自《溫病條辨·中焦篇》，該書云“喘促不寧，痰涎壅滯，右寸實大，肺氣不降者，宜宣白承氣湯主之”，全方由大黃、石膏、苦杏仁、瓜蔞皮4味藥組成，具有清肺定喘、瀉熱通便的功效。目前已有多項隨機對照試驗（RCT）研究表明，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合宣白承氣湯加減治療ARDS的臨床療效顯著。本研究通過對宣白承氣湯治療ARDS的臨床報道和數(shù)據(jù)進行Meta分析，旨在為其臨床應用提供循證醫(yī)學依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1）納入標準。（1）研究類型：宣白承氣湯（可加減）治療ALI/ARDS的隨機對照臨床試驗，語種限中文和英文。其中宣白承氣湯的“加減”是根據(jù)所納入研究的描述。（2）研究對象：ARDS診斷標準參考1994年美國和歐洲標準［5］或2011年德國柏林歐洲重癥醫(yī)學年會上制定的ARDS“柏林標準”，年齡≥18歲，性別、種族等均不限。（3）干預措施：對照組使用西醫(yī)常規(guī)療法（如抗感染、補液、有創(chuàng)機械通氣等）；試驗組在對照組的治療基礎上加用宣白承氣湯（可加減）口服或鼻飼治療。（4）結局指標：含以下1個或1個以上療效評價指標，包括：臨床治療有效率；呼氣末正壓（PEEP）；氧合指數(shù)；機械通氣時間；死亡率。且要求原始數(shù)據(jù)，連續(xù)型變量應提供平均數(shù)和標準差，二分類變量應提供RR值及其95%可信區(qū)間（CI）。2）排除標準。研究對象為動物或兒童的文獻；非臨床試驗或隨機對照試驗、個案報道、綜述性文獻等；無法獲取摘要和全文；未報道準確數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻檢索方法

計算機檢索中國知網（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wang fang Data）、維普期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Embase和Cochrane Library，查找公開發(fā)表及未發(fā)表的有關宣白承氣湯治療ARDS的文獻，并查找相關會議論文文獻。檢索策略如下，檢索字段：主題詞、關鍵詞、題名等。檢索詞：急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、ALI、ARDS、宣白承氣湯；外文檢索詞：Acute Lung Injury、Acute Respiratory Distress Syndrome、Xuanbai Chengqi decoction。檢索時間從建庫至2020年4月10日，語種限定為中文或英文。使用Endnote管理文獻。首先閱讀文獻題目和摘要，依據(jù)文獻納入標準進行初次篩選，閱讀全文進行2次篩選。篩選過程由2名獨立研究人員分別進行，意見不一致時通過討論解決。

1.3 文獻數(shù)據(jù)提取

先將檢索結果以題錄形式導出后，導入EndNote建立數(shù)據(jù)庫，并查重剔除重復文獻；再通過瀏覽題目、摘要和閱讀全文，結合納入/排除標準進行篩選；采用EXCEL表格對納入文獻的研究資料進行提?。▋热莅ǎ夯拘畔ⅰ⒀芯刻卣?、干預措施、結局指標等）。文獻的檢索、篩選及提取均由兩名評價員獨立完成，意見不一致時通過討論決定。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊（5.1.0版）中的偏倚風險評估工具從隨機序列的產生，分配隱藏，對研究者、受試者施盲，數(shù)據(jù)處理是否由第三方完成，數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報道、其他偏倚等方面對納入文獻的方法學進行質量評價。

1.5 統(tǒng)計學處理

從文獻中提取的數(shù)據(jù)均通過Revman5.3進行統(tǒng)計分析。對二分類變量選擇危險比（RR）或比值比（OR）作為效應指標，連續(xù)變量選擇均方差（MD）作為效應指標。對各效應量的點估計值和95%可信區(qū)間進行計算。異質性檢驗統(tǒng)計方法采用Q檢驗，由I2分析獲取概率，通過I2值定量描述異質性程度來評價異質性的大小。各研究間無統(tǒng)計學異質性（I2<50%且P≥0.1）則選擇固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性（I2≥50%且P<0.1）則對異質性產生的原因進行查找和探究，選擇隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到文獻104篇，其中PubMed、Embase和Cochrane數(shù)據(jù)庫各1篇，中國知網32篇，維普數(shù)據(jù)庫20篇，萬方數(shù)據(jù)庫31篇，SinoMed 18篇。去除重復文獻62篇，閱讀題目摘要刪除24篇，閱讀全文刪除3篇，最終納入文獻15篇［6-20］。見圖1。納入的15篇隨機對照研究中，共包含1 042例患者。有5篇以死亡數(shù)（率）為結局指標，共計87例患者；4篇以有效率為結局指標，含217例患者；6篇以呼氣末正壓（PEEP）為結局指標，9篇以氧合指數(shù)為結局指標；4篇的結局指標中包含了機械通氣時間；納入研究其他基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

見表1。

表1 納入研究的基本特征表

2.3 納入文獻的質量評估

納入研究均提到“隨機”字樣，其中4項研究按隨機數(shù)字表法，1項研究按扔骰子法，1項研究按抽簽法，1項研究按SPSS transform模塊實施隨機法，其余未描述具體分組方法；納入研究均未說明是否采用分配隱藏、是否實施盲法；1項研究直接將死亡病例數(shù)據(jù)剔除，其余研究均未提及病例脫落及選擇性病例報道；納入研究均不清楚是否有其他偏倚。故納入研究的方法學質量不高，見圖2。

圖2 納入研究質量評價圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床治療有效率 見圖3。共4個研究［11，13，15，17］報告了宣白承氣湯治療組與對照組的死亡率，各研究異質性小（P=0.56，I2=0%），采用固定效應模型進行合并，結果顯示治療組的有效率高于對照組［OR=3.06，95%CI（1.79，5.22），P<0.05］，提示宣白承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療ARDS的療效優(yōu)于單獨西醫(yī)常規(guī)治療。

圖3 臨床治療有效率森林圖

2.4.2 PEEP 見圖 4。共 6 個研究［8，10-11，13-14，16］報告了宣白承氣湯治療組與對照組的PEEP，各研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并，但異質性仍較大（P=0.03，I2=60%）。敏感性分析提示譚國柱［11］的報告存在明顯異質性，與其他5篇文獻對比發(fā)現(xiàn)，此研究采用的通氣模式為SIMV（同步間歇指令通氣-容量控制）+PS（壓力支持），與其他研究不同。對其余5篇文章分析，各研究異質性較小（P=0.25，I2=26%），采用固定應模型進行合并，結果提示治療組呼氣末正壓明顯低于對照組［MD=-3.92，95%CI（-4.16，-3.68），P<0.05］。

圖4 呼氣末正壓森林圖

2.4.3 氧合指數(shù) 見圖5～圖6。共9個研究報告了宣白承氣湯治療組與對照組的氧合指數(shù)，各研究存在異質性，采用隨機效應模型進行合并，但異質性仍較大（P<0.01，I2=84%）。為尋找異質性來源，對上述研究進行敏感性分析，異質性無明顯變化。對上述文獻行亞組分析，發(fā)現(xiàn)各個研究入組患者病情輕重程度不一致，根據(jù)入組患者基線水平將上述研究分為輕中度ARDS亞組和重度ARDS亞組，異質性明顯降低，分別為I2=30%、I2=0%。采用固定應模型進行合并，結果提示治療組氧合指數(shù)明顯高于對照組，其中輕中度ARDS亞組［MD=26.94，95%CI（23.7，30.19），P<0.05］；重度ARDS亞組［MD=19.07，95%CI（16.92，21.21），P<0.05］。

圖5 氧合指數(shù)森林圖

圖6 氧合指數(shù)亞組分析森林圖

2.4.4 機械通氣時間 見圖7。共 4 個研究［8，10，12，16］報告了宣白承氣湯治療組與對照組的機械通氣時間，各研究異質性?。≒=0.54，I2=0%），采用固定效應模型進行合并，結果顯示治療組的機械通氣時間明顯短于對照組［MD=-78.84，95%CI（-87.4，-70.27），P<0.05］，提示宣白承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可縮短ARDS患者的機械通氣時間。

圖7 機械通氣時間森林圖

2.4.5 死亡率 見圖 8。共 5 個研究［8，12，14，19-20］報告了宣白承氣湯治療組與對照組的死亡率，各研究異質性小（P=0.71，I2=0%），采用固定效應模型進行合并，結果顯示治療組的死亡率低于對照組［RR=0.57，95%CI（0.40，0.83），P=0.003］，表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上加用宣白承氣湯治療能夠降低ARDS患者的死亡率。

圖8 死亡率森林圖

2.4.6 發(fā)表偏倚評價 見圖9。對以氧合指數(shù)為結局指標的9篇文獻［6-7，9，12，16-20］進行發(fā)表偏倚評價，有5項研究位于“漏斗”外，提示研究可能存在異質性?！奥┒穲D”顯示不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結果的試驗可能未發(fā)表。

圖9 氧合指數(shù)漏斗圖

3 討論

ARDS是臨床常見的危重癥，主要繼發(fā)于嚴重感染、創(chuàng)傷、休克等多種非心源性疾病。目前認為ARDS的發(fā)病機制主要包括“免疫失衡機制”“上皮和內皮細胞損傷機制”。機體對外界損傷表現(xiàn)出過度免疫應答，釋放腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6和白細胞介素-8等多種細胞因子，這些細胞因子將中性粒細胞募集到肺部，釋放出多種毒性介質，損傷毛細血管內皮細胞和上皮細胞，使其通透性增加，大量液體滲出，肺泡-毛細血管屏障功能障礙；同時，肺泡表面活性物質減少，肺泡塌陷［21］。上述改變導致ARDS患者出現(xiàn)“氣體機交換受損、肺順應性下降、肺動脈高壓”等病理生理學改變。

ARDS患者臨床上常表現(xiàn)為氣急喘促、發(fā)紺便結、舌絳、脈滑數(shù)等癥狀。中醫(yī)學理論將其歸納于“暴喘”“結胸”“腑實”等范疇［22］，具有明顯的肺腸相關性。劉清泉教授認為，膿毒癥急性肺損傷的核心病機是氣虛、陽傷、陰損，導致瘀毒損絡，肺失宣降。臨床中推薦應用宣白承氣湯瀉肺、宣降肺氣，同時注意顧護正氣、回陽固脫［23］。中醫(yī)學理論認為“肺與大腸相表里”，宣白承氣湯上可清肅肺氣，下可行氣導滯，肺腸同治?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯可使腸源性膿毒癥大鼠的炎癥介質釋放減少，減輕大鼠的炎癥反應［24］。

本研究的不足之處在于：納入人群的年齡、病程、基礎疾病不一致，上述因素可能影響Meta分析的結果；多數(shù)研究在隨機序列生成時只描述了“隨機分組”，并未具體說明；對失訪偏倚問題未提及，不利于統(tǒng)計疾病真實的治療效果，且說服性較低，無法獲取納入研究的病例原始數(shù)據(jù)；納入研究的安全性大多未評價，可能使得臨床應用受限。我們不能排除治療組與對照組之間療效的明顯差異可能與試驗的方法學質量較低有關。建議今后在中藥復方臨床隨機對照試驗規(guī)范報告的基礎上，開展更多設計科學、實施規(guī)范、報告完整的高質量RCT研究，從而為宣白承氣湯治療ARDS的臨床療效評價提供更有力的證據(jù)。

綜上，根據(jù)目前的研究證據(jù)和本Meta分析結果表明，宣白承氣湯治療ARDS療效確切，與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，加用宣白承氣湯治療ARDS可降低患者死亡率［RR=0.57，95%CI（0.40，0.83），P=0.003］、呼氣末正壓［MD=-3.92，95%CI（-4.16，-3.68），P<0.05］及縮短機械通氣時間［MD=-78.84，95%CI（-87.4，-70.27），P<0.05）；同時可提高患者的臨床治療有效率［OR=3.06，95%CI（1.79，5.22），P<0.05］及氧合指數(shù)：輕中度ARDS 亞 組［MD=26.94，95%CI（23.7，30.19），P<0.05］、重度 ARDS亞組［MD=19.07，95%CI（16.92，21.21），P<0.05］。因納入的研究質量普遍偏低，導致Meta分析結果的可信度受限。若要系統(tǒng)評價其有效性及安全性，仍需要設計大樣本、高質量、多中心的RCT加以驗證。