魯 宏，何玉環(huán)，陳思宇，張 強，周 誼

(重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 401220)

幽門螺桿菌(Hp)感染與胃炎、消化性潰瘍、胃癌及胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等消化疾病密切相關(guān)[1-2]。有研究還揭示了Hp感染與胃腸外疾病，如特發(fā)性血小板減少性紫癜、營養(yǎng)性缺鐵性貧血、維生素B12缺乏癥等密切相關(guān)[3]。而根除Hp可以改善胃部炎癥、加速消化性潰瘍愈合、降低胃癌的發(fā)生率[4-5]。

抗生素作為根除Hp治療的主要用藥在臨床上已應(yīng)用多年，但隨著Hp耐藥性的不斷增加，根除Hp的治療面臨著巨大挑戰(zhàn)[6]。國家藥監(jiān)局于2019年2月15日發(fā)布公告，因存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，停止含呋喃唑酮復(fù)方制劑在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，這進一步縮小了臨床可選抗生素種類，Hp的治療日益困難?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報告》推薦鉍劑四聯(lián)作為Hp根除的主要方案，并強調(diào)應(yīng)盡可能將療效高的方案用于初次治療[7]。有研究顯示，荊花胃康膠丸在治療根除Hp方面具有一定作用[8]，是國家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)的第一個以治療Hp感染引起的胃炎和消化性潰瘍的現(xiàn)代中藥，被中國中西醫(yī)結(jié)合消化病專業(yè)委員會及全國中醫(yī)脾胃病專業(yè)委員會聯(lián)合推薦使用。鑒于抗生素的耐藥性具有地域特性，因此作者在觀察鉍劑四聯(lián)療法在對Hp初治根除率的基礎(chǔ)上觀察荊花胃康膠丸聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法對Hp的根除的影響，為Hp根治方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院消化科經(jīng)13C-尿素呼氣試驗和快速尿素酶檢測均證實為Hp陽性并且符合《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》中推薦治療的初治患者。本研究共納入110例患者，按照隨機數(shù)字表法將入組者隨機分為治療組(55例)和對照組(55例)。試驗結(jié)束時，治療組病例脫落8例，對照組脫落4例，共98例完成試驗，治療組男22例，女25例；年齡20～71歲，平均(45.8±11.8)歲；病程0.5～60.0個月，平均(7.7±10.6)個月。對照組男29例，女22例；年齡23～68歲，平均(44.5±11.8)歲；病程0.5～96.0個月，平均(10.4±17.2)個月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往進行Hp根除治療失敗者；(2)并發(fā)有心、肝、腎和造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病、精神病患者；(3)孕婦、哺乳期或服藥期間妊娠者；(4)治療前4周內(nèi)應(yīng)用抗生素、皮質(zhì)類固醇藥物、益生菌；(5)對本治療所用藥物過敏者。本研究經(jīng)重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組患者早、晚餐前服用奧美拉唑腸溶膠囊20 mg，枸櫞酸鉍鉀220 mg，口服；早、晚餐后服用阿莫西林(石藥集團中諾藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.25 g×24粒/盒)1 000 mg，克拉霉素(西安利君制藥有限公司，規(guī)格：0.25 g×4片/盒)500 mg。治療組患者在保持對照組治療基礎(chǔ)上口服抗生素或餐后30 min給予荊花胃康丸(天士力制藥集團股份有限公司，規(guī)格：80 mg ×30 粒/盒)160 mg，每晚睡前加服荊花胃康丸160 mg，共計640 mg/d。兩組患者均治療14 d。

1.2.2觀測指標(biāo)

1.2.2.1胃腸道主要癥狀改善情況 采用改良胃腸道癥狀評分量表(GSRS)對主要癥狀(上腹痛、胃灼熱、反酸、腹脹、噯氣、納差)評分，由0～10分逐漸加重[9]。治療前后患者根據(jù)自己癥狀嚴(yán)重程度進行評分。治療后評分降低小于3分為無效，3～5分為有效，其中大于或等于5分為顯效?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%，顯效率=顯效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.2.2.2Hp根除率 停藥4周后行13C-尿素呼氣試驗，陰性者為Hp根除。

1.2.2.3炎性細胞因子改變 治療前及治療2周后采集患者空腹靜脈血4 mL，離心后全自動生化分析儀檢測白細胞介素6(IL-6)和C反應(yīng)蛋白(CRP)(北京晶美生物工程有限公司)含量。

1.2.2.4不良反應(yīng) 治療期間出現(xiàn)與用藥有關(guān)的各種癥狀，治療前后檢查血、尿常規(guī)及肝腎功能。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后主要癥狀改善比較 兩組上腹痛顯效率、上腹痛總有效率、腹脹顯效率、納差顯效率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而反酸顯效率和總有效率、腹脹總有效率、噯氣顯效率和總有效率及納差總有效率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后主要癥狀改善比較

2.2兩組患者Hp根除率比較 治療組治療后Hp陰性44例，陽性3例，Hp根除率為93.6%；對照組治療后Hp陰性40例，陽性11例，Hp根除率為78.4%，兩組Hp根除率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3兩組治療前后炎性細胞因子改變 治療前兩組患者的血清CRP、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療2周后，兩組患者的血清CRP和IL-6水平均較治療前顯著下降,并且治療組下降程度高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者炎性細胞因子變化比較

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組有4例出現(xiàn)了輕微的口苦、口干，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.5%，對照組有17例出現(xiàn)不同程度的口苦、口干、惡心、厭食、腹痛、腹瀉、乏力、血清轉(zhuǎn)氨酶水平短暫升高等，不良反應(yīng)發(fā)生率為33.3%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

隨著Hp耐藥性的增加，過去推薦的7 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案對Hp的根除率明顯下降。Hp耐藥性是目前制訂Hp根除方案時需要考慮的重要方面，在一定程度上決定了所制訂的方案能否成功根除Hp。有研究顯示，Hp的耐藥性存在區(qū)域差異，在德國Hp對克拉霉素的耐藥率為28.7%，而在馬來西亞此藥耐藥率為0[10-11]。布宜諾斯艾利斯，Hp對左氧氟沙星的耐藥率為32.7%，而在中國河北此藥的耐藥率僅為5.8%[12-13]。耐藥性的區(qū)域性差異提示臨床工作者同一治療方案在不同地區(qū)其對Hp根除率會存在差異。本研中采用了奧美拉唑、枸櫞酸鉍鉀、阿莫西林和克拉霉素的四聯(lián)方案，其在重慶長壽地區(qū)的根除率為78.4%，而其他研究顯示此方案的根除率為93.7%[14]。造成同一方案根除率不同的原因可能是由于Hp耐藥性的區(qū)域差異，而重慶地區(qū)Hp對不同抗生素的耐藥性仍有待進一步研究。另外，本研究中部分患者出現(xiàn)漏服藥物情況，患者服藥的依從性也是影響本研究根除率較低的一個重要因素。提示臨床工作者在Hp根除過程中應(yīng)不定期對患者的服藥依從性進行督導(dǎo)，以提高Hp根除率。

面對不斷升高的Hp耐藥性，非抗生素治療方法不斷受到重視，為Hp的根除開辟了新途徑。荊花胃康膠丸是土荊芥和水團花提取物而組成的中藥復(fù)方制劑，研究發(fā)現(xiàn)其在Hp根除的治療中具有一定的作用。本研究結(jié)果進一步證實了荊花胃康膠丸可以明顯提高Hp根除率。荊花胃康膠丸是中藥制劑，與抗生素作用機制不同，其可通過增加胃黏膜黏液、增加一氧化氮(NO)及一氧化氮合酶(NOs)的表達等機制改變Hp生存環(huán)境相關(guān)，從而提高Hp根除率，極少產(chǎn)生耐藥性[15]。本研究結(jié)果顯示，荊花胃康膠丸可以明顯改善患者上腹痛、腹脹、納差的癥狀，并且可以明顯減少四聯(lián)方案的不良反應(yīng)，說明荊花胃康膠丸具有較好的臨床效果和安全性。由于本研究只是針對Hp初治患者進行了研究，對于荊花胃康膠丸在難治性Hp感染中療效及如何與其他根除Hp治療方案進行最優(yōu)組合等方面仍有待進一步研究。

Hp感染機體后除了可引起胃黏膜局部炎癥外，也可導(dǎo)致整個機體處于一種低度炎癥狀態(tài)。IL-6是一種功能多樣的炎性細胞因子，可由單核細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞等細胞分泌。CRP是一種急性反應(yīng)蛋白，其合成受IL-6的調(diào)控[16]。Hp感染后可以促進IL-6和CRP等的釋放，從而引起機體的低度炎癥狀態(tài)[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，荊花胃康膠丸可以有效降低Hp感染引起的IL-6和CRP水平升高，改善機體低度炎癥狀態(tài)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-6水平與冠心病存在密切相關(guān)性[19]。因此荊花胃康膠丸對機體炎癥的改善除可緩解消化系統(tǒng)腹痛等癥狀外，對消化系統(tǒng)以外的某些疾病可能同樣會有有益的作用。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，荊花胃康膠丸可以提高含鉍劑四聯(lián)方案的Hp根除率，改善機體炎癥狀態(tài)，改善患者癥狀，減少四聯(lián)方案的不良反應(yīng)發(fā)生率。但其具體作用機制、在難治性Hp感染中療效及如何與Hp根除方案進行合理組合等問題有待進一步研究。