陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 分別對大鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行為期2年及26周的FTR致癌性研究，雄鼠喂飼的劑量是人用最大推薦臨床日劑量(maximum recommended human dose，MRHD)的5倍，雌鼠是MRHD的16倍。與對照組比較，F(xiàn)TR腫瘤發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FTR無基因毒性，體外沙門菌和大腸埃希菌反向突變Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和大鼠骨髓微核試驗(yàn)均為陰性[4，6]。

1.2對生殖能力的影響 雌雄大鼠分別喂飼FTR10倍及186倍MRHD，對生殖力無不良影響；給雄大鼠喂飼FTR>80倍MRHD時(shí)，觀察到大鼠前列腺和精囊質(zhì)量減輕，精子密度及活動(dòng)能力下降，異常精子增多。在動(dòng)物生殖研究中，孕大鼠和孕兔在器官形成期喂飼FTR，不引起臨床相關(guān)的TMR接觸量對妊娠動(dòng)物發(fā)育的不利影響。雌大鼠于妊娠第6 ～ 15天和雌兔于妊娠第7 ～ 19天，分別喂飼FTR 50，200和600 mg·kg-1·d-1和FTR 25，50和100 mg·kg-1·d-1，孕大鼠和孕兔最大劑量組代謝物TMR的接觸量分別相當(dāng)于MRHD的180倍和30倍，未觀察到胎仔發(fā)育異常。孕兔觀察到與母體毒性相關(guān)的胚胎死亡增加，其TMR的接觸量是60倍MRHD。另一項(xiàng)研究中，孕大鼠喂飼的劑量，其TMR接觸量是200倍MRHD，胎仔出現(xiàn)上顎、睜眼、口鼻縮短、微裂、口和顎錯(cuò)位，舌頭突出，以及胎仔體質(zhì)量下降。對大鼠出生前和產(chǎn)后發(fā)育的研究，從妊娠第6天到哺乳第20天，喂飼FTR 10，50或300 mg·kg-1·d-1，在無其他不利的胎仔或新生幼崽影響的情況下，接觸量約為MRHD的130倍，觀察到母體的TMR接觸量使新生幼崽出生后7～14 d存活率降低；母體TMR接觸量約為MRHD的35倍，未觀察到胎仔或新生幼崽有不良影響。在妊娠大鼠的分布研究，與FTR相關(guān)的物質(zhì)，如TMR和(或)TMR代謝物能穿過胎盤，在胎仔組織中也可檢測到[4，6]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.2.1在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)的抗HIV-1活性 TMR對3株HIV-1B亞型化學(xué)趨化因子CCR5嗜性受體實(shí)驗(yàn)株有抗病毒活性，50%有效濃度(EC50)在0.4～1.7 nmol·L-1之間；對2株化學(xué)趨化因子CXCR45嗜性受體實(shí)驗(yàn)株的抗病毒敏感性范圍較寬，EC50分別為0.7和2.2 nmol·L-1；另外3株EC50分別為14.8，16.2 nmol·L-1和>2 000 nmol·L-1；TMR對HIV-1 B亞型的臨床分離株化學(xué)趨化因子CCR5-嗜性受體病毒株、CXCR4-嗜性受體病毒株和雙重或混合嗜性受體病毒株的中位EC50分別為3.7 nmol·L-1(n=9)，范圍0.3～345 nmol·L-1、40.9 nmol·L-1(n=4)，范圍(0.6～>2 000)和0.8 nmol·L-1(n=2)，范圍0.3～1.3 nmol·L-1。顯示TMR對不同趨化因子嗜性受體病毒株的EC50有較寬的范圍。從FTR臨床試驗(yàn)研究所獲得的1 337株樣品進(jìn)行分析，包括HIV-1B亞型881株、C亞型156株、A亞型43株、A1亞型17株、F1亞型48株、BF1亞型29株、BF亞型19株、CRF01_AE亞型5株和其他亞型139株，TMR對抑制不同亞型病毒株敏感性活性有很大差異，EC50從0.018～>5 000 nmol·L-1。主要B亞型分離株，740/881株(84.0%)的EC50<10 nmol·L-1，53株(6.0%)的EC50>100 nmol·L-1。檢測所有亞型分離株，有79株(9.0%)的EC50>100 nmol·L-1，BF、F1和BF1亞型分離株的EC50>100 nmol·L-1有較高的比例，為21%～38%。AE亞型全部5株分離株，EC50>100 nmol·L-1。從另外一組非B亞型的HIV-1臨床分離株，所有HIV-1亞型(AE；3/3)、O組(2/2)和HIV-2(1/1)分離株，及一些HIV-1D亞型(1/4)和G亞型(1/3)的分離株，TMR的 EC50值均大于測試濃度的上限(>1 800 nmol·L-1)[4，6]。

2.2.2有效組分替米沙韋對HIV-1AE亞型病毒株的活性降低 從外周血單核細(xì)胞(PBMC)檢測試驗(yàn)和美國Monogram公司開發(fā)的測定病毒表型的PhenoSense?入胞檢測試驗(yàn)得到14株AE或E亞型分離株，TMR對其抗病毒活性的敏感性固有地低下。AE亞型病毒基因分型鑒定顯示其gp120中S375H和M475I位點(diǎn)有氨基酸取代多態(tài)性，這與TMR固有的敏感性降低密切相關(guān)。HIV基因AE亞型是東南亞地區(qū)流行的主要HIV亞型，在世界其他地區(qū)并未較高頻率出現(xiàn)。臨床試驗(yàn)隨機(jī)分組時(shí)，有2例受試者為AE亞型HIV-1。第1例，基線gp120有S375H和M475I氨基酸取代，EC50>4 747倍，經(jīng)FTR緩釋片治療至第8天，無應(yīng)答。第2例，EC50有298倍變化，gp120基線有S375N取代。在功能性單藥治療期間接受安慰藥治療。這2病例接受多替拉韋(dolutegravir，DTG)片與FTR緩釋片聯(lián)用(OBT)治療96周，病毒復(fù)制受到抑制[4，6]。

2.2.5HIV-1基因型治療第8天的應(yīng)答率 評估gp120耐藥相關(guān)多態(tài)性在第8天對FTR緩釋片功能性單藥治療的應(yīng)答影響，審核47例受試者在篩查時(shí)基線HIV-1 RNA >0.4 log10或<400拷貝·mL-1，gp120 RAPs關(guān)鍵位置S375、M426、M434或M475與這些部位無取代的受試者比較，HIV-1 RNA總體下降較低，HIV-1 RNA下降>0.5 log10的受試者較少，而gp120 RAPs的存在并不妨礙某些攜帶S375M，M426L和M475V氨基酸取代受試者在第8天達(dá)到>0.5 log10拷貝·mL-1的應(yīng)答率。對于超過一個(gè)位點(diǎn)的gp120耐藥相關(guān)多態(tài)性受試者，其應(yīng)答率和病毒載量下降中位數(shù)無差異。FTR緩釋片對囊膜gp120氨基酸多態(tài)性功能性單藥治療第8天應(yīng)答率的影響，可評價(jià)的病例數(shù)，A組(n=151)，HIV-1 RNA載量下降>0.5 log10；B組(n=151)，從基線至第8天病毒載量Log10下降中位數(shù)?？偛±龜?shù)分別為107/151例(70.9%)和1.05 log10。無定位點(diǎn)gp120的RAP為70/83例(84.3%)和1.11log10。定位點(diǎn)的gp120 RAP為S375I/M/N/T、M426L、M434I或M475I/V為37/68例(54.4%)和0.66 log10；S375M為1/5例(20.0%)和0.32 log10；M426L為6/17例(35.3%)和0.19 log10；M434I為3/6例(50.0%)和0.66 log10；M475V為0/1例(0%)和0%；1個(gè)位點(diǎn)的gp120 RAP為38/62例(61.3%)和1.03 log10；2或3個(gè)位點(diǎn)的gp120 RAPs為18/26例(69.2%)和1.09 log10[4，6]。

2.2.6HIV-1基因表型治療第8天應(yīng)答率 FTR對受試者在篩查時(shí)所獲得的病毒分離株，對TMR敏感性倍數(shù)變化值較大，范圍在0.06～6.651。在處理后的分析，評估篩選FTRT表型對第8天>0.5log10下降的應(yīng)答影響，大多數(shù)受試者，83/151例(55.0%)篩查TMR的EC50倍增變化歸一化為<2倍的參考病毒。對表型<2的FTR應(yīng)答率為66/83例(79.5%)。>2～200的FTR表型倍增應(yīng)答率適度降低至29/42例 (69.0%)。>200表型倍增改變導(dǎo)致對FTR的應(yīng)答率下降，5/17例(29.4%)。5例受試者，盡管使FTR的易感性降低>200倍，并進(jìn)行g(shù)p120 RAPs篩選，在第8天，HIV-1 RNA的log10下降>1.0。對背景藥物缺乏耐藥性或較高的FTR濃度不能解釋這5例受試者的>1 log10的應(yīng)答率。將治療HIV-1基因表型受試者(n=151)于第8天經(jīng)處理后應(yīng)答率下降>0.5 log10，倍增變化率的結(jié)果列舉如下：無應(yīng)答9例(7.0%)、0～2倍66/83例(79.5%)、>2～10倍17/25例(68.0%)、10～200倍，范圍(11～104)倍，12/17例(70.6%)和>200倍，范圍(234～6651)倍，5/17例(29.4%)[4，6]。

2.2.7臨床試驗(yàn)受試者的耐藥性 臨床試驗(yàn)隨機(jī)分組，經(jīng)96周治療，69/272例(25.4%)病毒學(xué)失敗，其中包括51/203例(25.1%)接受盲性FTR緩釋片單藥功能性治療及18/69例(26.1%)在為期8 d的雙盲試驗(yàn)期間，接受安慰藥盲性治療。受試者在4個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)(S375，M426，M434和M475)具有g(shù)p120基因型替代。在氨基酸375，426，434或475位點(diǎn)有取代的病毒學(xué)失敗受試者，可評價(jià)的分離株(n=26)，TMR EC50中位倍增數(shù)為1 755倍，而上述位點(diǎn)未被取代的病毒學(xué)失敗受試者的分離株(n=27)，EC50中位倍增數(shù)為3.6倍。在隨機(jī)分組試驗(yàn)中，多替拉韋(DTG)片與FTR緩釋片聯(lián)用組(OBT)，有21/69例(30.4%)病毒學(xué)失敗，至少有一種藥物對HIV-1基因型或基因表型耐藥，OBT聯(lián)用組有31/64例(48.4%)病毒學(xué)失敗，基線后數(shù)據(jù)表明，至少有一種藥物突發(fā)性產(chǎn)生耐藥性。在非隨機(jī)分組中，病毒學(xué)失敗率較高，為50/99例(50.5%)，盡管在隨機(jī)和非隨機(jī)分組時(shí)，gp120 RAPs篩查的病毒學(xué)失敗比例相似，但隨機(jī)分組受試者出現(xiàn)在gp120耐藥相關(guān)替代的病毒學(xué)失敗比例比非隨機(jī)受試者更高。TMR在隨機(jī)分組受試者病毒學(xué)失敗后，從375，426，434或475位點(diǎn)分離到氨基酸取代的受試者耐藥株(n=33)，中位EC50倍增變化為4 216倍，無耐藥取代的病毒學(xué)失敗的分離株(n=12)中位EC50倍增變化為767倍，與非隨機(jī)組一致，ARV藥治療選擇較少數(shù)受試者，病毒學(xué)失敗為45/50例(90.0%)，聯(lián)用OBT組至少有一種藥物對HIV-1基因型或表型耐藥，篩查時(shí)，有27/49例(55.1%)病毒學(xué)失敗受試者的基線后的數(shù)據(jù)表明，非隨機(jī)分組時(shí)，OBT組至少一種藥物顯示耐藥性。對臨床試驗(yàn)受試者出現(xiàn)耐藥性進(jìn)行匯總分析。臨床試驗(yàn)受試者出現(xiàn)耐藥性列舉如下：A組為隨機(jī)分組的病例數(shù)(n=272)，B組為非隨機(jī)分組的病例數(shù)(n=99)，治療病毒性失敗分別為69例(25.4%)和50例(50.5%)；篩查是帶有g(shù)p120 氨基酸多態(tài)性(RAPs)為42/68例(61.8%)和26/48例(54.2%)。病毒學(xué)失敗的基線后數(shù)據(jù)為53例和45例；突現(xiàn)gp120 RAS為27例(50.9%)和33例(73.3%)；S375N取代為18例(34.0%)和21例(46.7%)；M426L/I取代為17例(32.1%)和23例(51.1%)；M434I/L取代為5例(9.4%)和5例(11.1%)；M475I/L/V取代為8例(15.1%)和5例(11.1%)[4，6]。

2.2.9心臟電生理學(xué) 服FTR緩釋片臨床治療劑量，QT間期延長無任何臨床意義。服4倍推薦劑量時(shí)，QTcF間期均值延長11.2 ms，90%置信區(qū)間上限增加13.3 ms，QTcF增加與TMR的濃度相關(guān)[4，6]。

2.3藥動(dòng)學(xué) FTR是活性組分TMR的前藥。口服FTR緩釋片后，血漿一般檢測不到FTR。而TMR的吸收迅速。在>600～1 800 mg劑量范圍內(nèi)，口服給藥后，TMR血漿藥物濃度峰值(Cmax)和血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCtau)與劑量略大于呈正相關(guān)。健康受試者與HIV-1感染者服FTR緩釋片后，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相似[4，6]。

2.3.1吸收 單次口服FTR緩釋片600 mg，其后單次靜脈滴注13C-TMR 100 μg，絕對生物利用度為26.9%?？诜o藥，達(dá)到血漿藥物濃度峰值(Cmax)的時(shí)間(tmax)為2.0 h。進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐時(shí)服藥，約1 768.1 J(1.0 J=0.24 cal)，36%來自脂肪，47%來自碳水化合物，17%來自蛋白質(zhì)。與空腹時(shí)服藥比較，AUC幾何均值比為1.10，90%CI=(0.95，1.26)；進(jìn)食高脂餐時(shí)服藥，約4 117.3 J，60%來自脂肪，28%來自碳水化合物，12%來自蛋白質(zhì)。與空腹時(shí)服藥比較，AUC幾何均值比為1.81，90%CI=(1.54，2.12)[4，6]。

2.3.2分布 主要與人血清白蛋白結(jié)合，結(jié)合率為88.4 %。血與血漿的比值為0.74，靜脈注射給藥，在穩(wěn)態(tài)時(shí)分布容積(Vss)為29.5 L[4，6]。

2.3.3消除 主要消除途徑是通過代謝，清除率CL為17.9 L·h-1，表觀清除率(CL/F)為66.4 L·h-1，半衰期(t1/2)為11 h[4，6]。

2.3.4代謝 口服FTR緩釋片后主要代謝途徑有36.1%通過水解酶或酯解酶斷裂TMR的酯基鍵，21.2%被CYP3A4酶氧化，<1%被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridine diphosphate glucuronosyl transferases，UGT)代謝。體外試驗(yàn)研究顯示，TMR生物轉(zhuǎn)化成循環(huán)中2個(gè)無活性的主要代謝物，BMS-646915是水解代謝物，而N-脫烷基代謝物BMS-930644是氧化的代謝物[4，6]。

2.3.5排泄 根據(jù)劑量的質(zhì)量平衡研究的原理：單劑量口服用14C的FTR口服溶液300 mg，含100 μCi(居里)，相當(dāng)于3.7兆貝可(MBq)的總放射性活度，從尿排泄總放射性與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為51 (<2) %的原形藥，從糞便排泄總放射性與CV為33(1.1) %的原形藥[4，6]。

2.3.6多次服藥后TMR藥動(dòng)學(xué) 受試者系經(jīng)歷過大量治療的成人HIV-1感染者，口服FTR緩釋片600 mg，每天2次，聯(lián)用其他ARV藥，是否進(jìn)餐時(shí)服藥均可。Cmax與CV為1 770 (39.9) ng·mL-1，AUCtau與CV為12 900 (46.4) ng·h·mL-1。Ctrough或C12h與CV為478 (81.5) ng·mL-1[4，6]。

2.3.7特殊人群藥動(dòng)學(xué) 年齡、性別和種族對TMR的藥動(dòng)學(xué)無臨床意義差別。尚不清楚與乙肝病毒和(或)丙肝病毒共感染對TMR藥動(dòng)學(xué)的影響。TMR尚未在兒科受試者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究，所有數(shù)據(jù)僅限于適用對≥65歲受試者。從FTR緩釋片對<73歲感染HIV-1受試者的群體藥動(dòng)學(xué)研究表明，年齡對TMR藥動(dòng)學(xué)的影響無臨床意義。輕度至重度腎損傷患者對TMR總藥動(dòng)學(xué)和非結(jié)合藥動(dòng)學(xué)的影響未觀察有臨床相關(guān)差異。終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者和正在進(jìn)行血液透析者，與ESRD非血液透析患者比較，TMR的藥動(dòng)學(xué)無臨床意義的差異。4 h血液透析，約除去12.3%服藥劑量，但血液透析不容易清除TMR。TMR對輕度至重度肝損傷患者(Child-Pugh為A、B或C級)的總藥動(dòng)學(xué)和非結(jié)合藥動(dòng)學(xué)無臨床意義的相關(guān)差異[4，6]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃開展FTR緩釋片治療HIV-1感染者的臨床試驗(yàn)18項(xiàng)，其中一項(xiàng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)未提供詳細(xì)數(shù)據(jù)。其余17項(xiàng)在FDA批準(zhǔn)上市之際已全部完成，共納入1 340例受試者，其中Ⅰ期臨床14項(xiàng)665例，包括以活性成分TMR開展的8項(xiàng)Ⅰ期臨床，納入331例受試者；Ⅱ期臨床2項(xiàng)304例；Ⅲ期臨床1項(xiàng)371例。研發(fā)公司已全文發(fā)表FTR緩釋片治療HIV-1感染者Ⅱb期臨床試驗(yàn)和Ⅲ臨床試驗(yàn)各一項(xiàng)的詳細(xì)結(jié)果[6-8]。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有慢性未經(jīng)治療的乙型肝炎病毒(HBV)感染者，若經(jīng)過長期治療的HBV患者可入選試驗(yàn)。②HIV-2感染者。③丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>7倍正常值上限(ULN)。④堿性磷酸酶> 5倍ULN。⑤膽紅素≥1.5 倍ULN，除非受試者目前正在接受阿扎那韋治療，且主要存在未結(jié)合的高膽紅素血癥[6-8]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 從第8天隨機(jī)分組的隊(duì)列后第1天起，HIV-1核糖核酸(RNA)均值以10為基數(shù)的對數(shù)(log10)變化值，時(shí)限為第1天和第8天。收集血漿樣本進(jìn)行HIV-1 RNA分析。用協(xié)方差分析(analysis of covariance，ANCOVA)法估算HIV-1 RNA log10從第1天至第8天的變化為因變量，治療藥(FTR或安慰藥)為自變量，第1天HIV-1 RNA log10為連續(xù)協(xié)變量。第1天的變化計(jì)算方法為第8天的值減去第1天的數(shù)值。對意向治療接觸人群(intent-to-treat exposed，ITT-E)進(jìn)行分析，此人群包括所有接受至少一劑研究治療藥的隨機(jī)受試者。第8天缺失的HIV-1 RNA值使用2種方法解決。①盲性治療期間無值受試者的第1天觀察結(jié)轉(zhuǎn)法(day 1 observation carried forward，D1OCF)，即從第1天開始計(jì)算零變化或②在第8天分析訪問窗口期前，使用盲性治療期間早期受試者最后一次觀察結(jié)轉(zhuǎn)值(last observation carried forward，LOCF)進(jìn)行估算[6-8]。

3.2臨床試驗(yàn)一 代號(hào)AI438011，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT01384734，是一項(xiàng)跨國多中心，對經(jīng)歷過大量治療的HIV-1感染者進(jìn)行雙盲陽性藥和安慰藥對照的Ⅱb.期臨床試驗(yàn)，招募581例受試者進(jìn)行篩查，有254例符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，按1：1：1：1：1比例隨機(jī)分為5組，A組(n=52)，服FRT 400 mg，bid，加服拉替拉韋(RTG)400 mg，bid，和富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TEV DP)300 mg，qd、B組(n=50)，服FRT800 mg，bid，加服RTG 400 mg，bid和TEV DP300 mg，qd，C組(n=51)，服FRT600 mg，qd加服RTG 400 mg，bid和TEV DP300 mg，qd、D組(n=50)服FRT(1 200 mg，qd，加服RTG 400 mg，bid和TEV DP300 mg，qd和E組(n=51)，服利托那韋增強(qiáng)阿扎那韋(ATV/r)300/100 mg，qd。各組連續(xù)治療48周[7]。

3.2.1臨床療效評價(jià)主要觀察指標(biāo) 第48周病毒學(xué)應(yīng)答率，A組和B組分別有2例和1例因故未參與治療，可評價(jià)的病例數(shù)為251例：A組(n=50)、B組(n=49)、C組(n=51)、D組(n=50)和E組(n=51)。第48周后，意向治療人群達(dá)到HIV-1 RNA<50拷貝·mL-1分別為41例(82.0%)、30例(61.2%)、35例(68.6%)、34例(68.0%)和36例(70.6%)[7]。

3.2.2臨床療效評價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) 可評價(jià)病例數(shù)為251例：A組(n=50)、B組(n=49)、C組(n=51)、D組(n=50)和E組(n=51)。HIV-1 RNA >50拷貝·mL-1分別為2例(4.0%)，9例(18.4%)，10例(19.6%)，8例(16.0%)和5例(9.8%)；缺乏療效不繼續(xù)治療為0%、2例(4.1%)、0%、1例(2.0%)和0%。因其他原因不繼續(xù)治療為3例(6.0%)、1例(2.0%)、3例(5.9%)、6例(12.0%)和3例(5.9%)；第48周無病毒學(xué)數(shù)據(jù)，因不良反應(yīng)或死亡不能繼續(xù)治療為1例(2.0%)、2例(4.1%)、0%、1例(2.0%)和2例(3.9%)；因其他原因無法繼續(xù)治療為2例(4.0%)、5例(10.2%)、3例(5.9%)、0%和5例(9.8)；在窗口期丟失數(shù)據(jù)，仍繼續(xù)參與試驗(yàn)研究為1例(2.0)、0%、0%、0%和0%[7]。

從某種意義上講，班級群是一個(gè)小小的社會(huì)團(tuán)體。一個(gè)話題拋出來，大家的討論比較隨性，所以容易產(chǎn)生分歧，甚至言語沖突。很多新聞報(bào)道反映，班級群還有不少“戲精”“杠精”“點(diǎn)贊黨”。

3.3臨床試驗(yàn)二 代號(hào)BRIGHTE，臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT02362503，是一項(xiàng)跨國多中心，對經(jīng)歷過大量治療的HIV-1感染者進(jìn)行部分雙盲安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，招募731例患者進(jìn)行資格評估，經(jīng)篩查，371例入選臨床試驗(yàn)，分成2個(gè)隊(duì)列。隊(duì)列1(n=272)，按3：1隨機(jī)分為2組，A1組(n=69)，A2組(n=203)。前8 d A1組盲法接受安慰藥+無效治療方案，A2組，盲法接受FRT600 mg，bid+無效治療方案，從第9天起，A1和A2都接受開盲服FRT600 mg，bid，加服優(yōu)化背景療法，直至64周。隊(duì)列2(n=69)，為非隨機(jī)隊(duì)列，完全無有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物藥(ARV)可選擇，患者有多重耐藥性，HIV-1 RNA≥400拷貝·mL-1，從第1天起接受開盲服FRT600 mg，bid，加服優(yōu)化背景療法，直至64周[6，8]。

3.3.2臨床療效評價(jià)主要觀察指標(biāo) 第48周病毒學(xué)應(yīng)答率，可評價(jià)的病例數(shù)：A1安慰藥組(n=69)、A2FRT服藥組(n=203)、隨機(jī)分組隊(duì)列1(n=272)和非隨機(jī)分組隊(duì)列2(n=99)。HIV-1 RNA<40拷貝·mL-1依次順序分別為31例(44.9%)，95%CI=(34，57) %；115例(56.7%)，95%CI=(50，63) %；146例(53.7%)，95%CI=(48，60)%和38例(38.4%)，95%CI=(29，48) %[6，8]。

3.3.3臨床療效評價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) 第48周病毒學(xué)應(yīng)答率，可評價(jià)的病例數(shù)：A1安慰藥組(n=69)、A2FRT服藥組(n=203)、隨機(jī)分組隊(duì)列1(n=272)和非隨機(jī)分組隊(duì)列2(n=99)。①病毒學(xué)失敗(≥40拷貝·mL-1的病例數(shù)，分別為33例(47.8%)、71例(35.0%)、104例(38.2%)和52例(52.5%)；在48周(295 d和378 d)的窗口期數(shù)據(jù)不低于閾值為23例(33.3%)、49例(24.1%)、72例(26.5%)和33例(33.3%)；缺乏療效停藥為2例(2.9%)、4例(2.0%)、6例(2.2%)和2例(2.0%)；不低于閾值，因其他原因停止治療為2例(2.9%)、7例(3.4%)、9例(3.3%)和3例(3.0%)；改變抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法為6例(8.7%)、11例(5.4%)、17例(6.3%)和14例(14.1%)。②無病毒學(xué)數(shù)據(jù)為5例(7.2%)、17例(8.4%)、22例(8.1%)和9例(9.1%)；因不良事件或死亡中止試驗(yàn)為5例(7.2%)、10例(4.9%)、15例(5.5%)和8例(8.1%)；其他原因終止試驗(yàn)為0%、5例(2.5%)、5例(1.8%)和1例(1.0%)；48周窗口期丟失數(shù)據(jù)，患者仍繼續(xù)參加試驗(yàn)為0%、2例(1.0%)、2例(0.7%)和0%[6，8]。

4 不良反應(yīng)

研發(fā)公司已公開報(bào)道2項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，其中一項(xiàng)是Ⅱb期臨床試驗(yàn)，納入251例陽性藥和安慰藥對照進(jìn)行48周臨床試驗(yàn)研究；另一項(xiàng)是Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入371例受試者，分為2個(gè)隊(duì)列，進(jìn)行64周臨床試驗(yàn)。因患者的基線和用藥不同，臨床試驗(yàn)所產(chǎn)生不良事件各異，只能分開敘述[6-8]。

4.1臨床試驗(yàn)一 可評價(jià)的病例數(shù)，為251例：A組(n=50)、B組(n=49)、C組(n=51)、D組(n=50)和E組(n=51)。嚴(yán)重不良反應(yīng)(serious adverse reaction，SAR)分別為3例(6.0%)、5例(10.2%)、4例(7.8%)、3例(6.0%)和5例9.8%)；不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥為1例(2.0%)、2例(4.1%)、0%、2例(4.0%)和2例(3.9%)；全組發(fā)生2～4級不良事件數(shù)為4例(8.0%)、4例(8.2 %)、3例(5.9%)、6例(12.0%)和15例(29.4%)；≥2例不良事件：腹痛為0%、0%、0%、1例(2.0%)和2例(3.9%)；惡心為0%、0%、0%、0%和2例(3.9%)；高膽紅素血癥為0%、0%、0%、0%和4例(7.8%)；黃疸為0%、0%、0%、0%和2例(3.9%)；血液膽紅素升高為0%、0%、0%、0%和3例(5.9%)；頭痛為0%、1例(2.0%)、0%、0%和2例(3.9%)；≥2例3～4級實(shí)驗(yàn)室檢測異常：中性粒細(xì)胞絕對值升高為1例(2.1%)、1例(2.0%)、2例(3.9%)、1例(2.1%)和1例(2.0%)；堿性磷酸酯酶升高為0%、0%、0%、1例(2.1%)和1例(2.0%)；ALT升高為0%、0%、0%、2例(4.2%)和0%；AST升高為1例(2.1%)、1例(2.0%)、0%、2例(4.2%)和2例(4.0%)；總膽紅素升高為0%、0%、0%、0%和29例(58.0%)；肌酸激酶升高為0%、1例(2.0%)、1例(2.0%)、2例(4.0%)和2例(4.0%)；空腹血糖為0%、1例(2.0%)、2例(3.9%)、0%和0%。尿酸升高為0%、0%、0%、2例(4.0%)和0%[7]。

4.2臨床試驗(yàn)二 可評價(jià)的病例數(shù)，隨機(jī)分組隊(duì)列(n=272)，非隨機(jī)分組隊(duì)列(n=99)和總病例數(shù)(n=371)，①不良事件依次順序列舉：任何不良事件為247例(90.8%)、96例(97.0%)和343例(92.5%)；2～4級不良事件為206例(75.7%)、84例(84.8%)和290例(78.2%)；與藥物有關(guān)的2～4級不良事件為55例(20.2%)、22例(22.2%)和77例(20.8%)；3或4級不良事件為70例(25.7%)、47例(47.5%)和117例(31.5%)；導(dǎo)致停藥的不良事件為14例(5.1%)、13例(13.1%)和27例(7.3%)。嚴(yán)重不良事件為85例(31.3%)、44例(44.4%)和129例(34.8%)；美國疾病預(yù)防控制中心定為C類AIDS不良事件為24例(8.8%)、14例(14.1%)和38例(10.2%)；與藥物相關(guān)不良事件為7例(2.6%)、3例(3.0%)和10例(2.7%)；死亡為11例(4.0%)、14例(14.1%)和25例(6.7%)。最常見的≥10%不良反應(yīng)事件：腹瀉為59例(21.7%)、24例(24.2%)和83例(22.4%)；惡心為40例(14.7%)、20例(20.2%)和60例(16.2%)；上呼吸道感染為37例(13.6%)、13例(13.1%)和50例(13.5%)；頭痛為35例(12.9%)、11例(11.1%)和46例(12.5%)；咳嗽為33例(12.1%)、10例(10.1%)和43例(11.6%)；鼻咽炎為27例(9.9%)、16例(16.2%)和43例(11.6%)；發(fā)熱為24例(8.8%)、17例(17.2%)和41例(11.1%)；流行性感冒為28例(10.3%)、13例(13.1%)和38例(10.2%)；嘔吐為29例(10.7%)、9例(9.1%)和38例(10.2%)；支氣管炎為28例(10.3%)、6例(6，1%)和34例(9.2%)；疲乏為17例(6.3%)、16例(16.2%)和33例(8.9%)；背痛為15例(5.5%)、14例(14.1%)和29例(7.8%)；虛弱為11例(4.0%)、14例(14.1%)和25例(6.7%)。②3～4級福替沙韋緩釋片與OBT聯(lián)用(n=271)，于96周實(shí)驗(yàn)室檢測≥2.0%異常：ALT>5.0倍ULN為14例(5.2%)；AST>5.0倍ULN為11例(4.1%)；結(jié)合膽紅素ULN為19例(7.0%)；膽紅素ULN為8例(3.0%)，膽固醇≥3.0 g·L-1為14例(5.2%)；肌酸酐>1.8倍ULN或1.5倍基線值為51例(18.8%)；肌酸激酶ULN)為5例(1.8%)血紅蛋白<90.0 g·L-1)為16例(5.9%)高血糖(>2.5 g·L-1)為11例(4.1%)；脂肪酶(>3.0倍ULN)為14例(5.2%)；低密度脂蛋白膽固醇≥1.9 g·L-1為11例(4.1%)；中性白細(xì)胞≤599細(xì)胞·mm3，為11例(4.1%)；三酰甘油為>5.0 g·L-1為14例(5.2%)；尿酸鹽>120 mg·L-1為8例(3.0%)[6，8]。

5 適應(yīng)證

福替沙韋緩釋片與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)用，適用于治療經(jīng)歷豐富且具有多重耐藥性的成人HIV-1感染者，因耐藥性、不耐受性或從安全性考慮，對目前的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案無效[4，6]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 福替沙韋只有緩釋片一種劑型，每片含福替沙韋600 mg，相當(dāng)于福替沙韋氨基丁三醇(tromethamine)鹽725 mg[4，6]。

6.2推薦劑量與用法 口服福替沙韋緩釋片600 mg，每天2次。須整片吞服，不可咀嚼、壓碎或掰開藥片服用。是否與食品同服均可[4，6]。

7 禁忌證

①此前對福替沙韋或福替沙韋緩釋片任何成分過敏者；②不可與強(qiáng)細(xì)胞色素P450(CYP)3A誘導(dǎo)藥聯(lián)合用藥，可能會(huì)出現(xiàn)福替沙韋活性組分血漿濃度顯著降低，導(dǎo)致病毒學(xué)應(yīng)答喪失。這些藥物包括但不限于：雄激素受體抑制藥恩扎盧胺(enzalutamide)，抗驚厥藥卡馬西平(carbamazepine)、苯妥英鈉(phenytoin)，抗肺結(jié)核桿菌藥利福平(rifampin)，抗腫瘤藥米托坦(mitotane)，中草藥圣約翰草(hypericum perforatum，貫葉連翹)[4，6]。

8 用藥注意事項(xiàng)與警示

8.1免疫重建綜合征 患者接受聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，曾報(bào)道出現(xiàn)免疫重建綜合征，包括福替沙韋緩釋片在聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的初始階段，患者的免疫系統(tǒng)可能會(huì)有反應(yīng)。對惰性感染或殘余的機(jī)會(huì)性感染，如鳥分枝桿菌感染、巨細(xì)胞病毒、肺囊蟲肺炎或結(jié)核病產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，可能需要進(jìn)一步評估和治療。自身免疫性疾病，如格雷夫斯氏病(Graves' disease)、多發(fā)性肌炎、格林-巴利綜合征(Guillain-Barré syndrome)和自身免疫性肝炎等在免疫重建的環(huán)境中，報(bào)道發(fā)生過；然而發(fā)病時(shí)間變化較大，可在開始治療后數(shù)月發(fā)生[4，6]。

8.2QTc間期延長超過推薦劑量 口服福替沙韋緩釋片2 400 mg，每天2次，相當(dāng)于日推薦劑量的4倍，已證實(shí)可顯著延長心電圖的QTc間期。在與已知有尖端扭轉(zhuǎn)型室速失常風(fēng)險(xiǎn)的藥物聯(lián)用時(shí)，有QTc間期延長病史的患者，或有相關(guān)既往心臟病史的患者，應(yīng)慎用福替沙韋緩釋片。老年患者更可能容易受到藥物誘導(dǎo)QT間期延長[4，6]。

8.3HIV-1患者合并感染乙型肝炎或丙型肝炎有促使肝轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險(xiǎn) 建議對乙肝和(或)丙型肝炎患者進(jìn)行肝化學(xué)監(jiān)測，確定是否有共感染。HBV和(或)HCV合并感染者與HIV單一感染者比較，肝轉(zhuǎn)氨酶更容易升高，轉(zhuǎn)氨酶升高與HBV再激活相一致，尤其是取消抗肝炎治療的情況下，在啟動(dòng)或維護(hù)HIV-1治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎監(jiān)測HBV感染者，并同時(shí)進(jìn)行有效的治療[4，6]。

8.4藥物相互作用促使發(fā)生不良反應(yīng)或喪失病毒學(xué)應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn) 福替沙韋緩釋片與某些其他藥物聯(lián)用，可能導(dǎo)致已知的或潛在的重大藥物相互作用，其中一些藥物可能使替米沙韋接觸量減少，導(dǎo)致福替沙韋緩釋片的治療效果喪失和可能產(chǎn)生的耐藥性[4，6]。

8.5妊娠婦女用藥 孕婦在妊娠期服用福替沙韋緩釋片尚無足夠的數(shù)據(jù)可供評價(jià)與藥物相關(guān)的先天缺陷和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物生殖研究中，孕大鼠和孕兔在器官形成期喂飼福替沙韋不引起臨床相關(guān)的替米沙韋接觸量對妊娠動(dòng)物發(fā)育的不利影響[4，6]。

8.6哺乳期婦女用藥 美國疾病預(yù)防控制中心建議感染HIV-1的母親不要用母乳喂養(yǎng)嬰兒，以降低嬰兒感染HIV-1的風(fēng)險(xiǎn)。尚不清楚FTR是否存在于母乳中，是否影響母乳分泌，或?qū)δ溉槲桂B(yǎng)的嬰兒有影響。給哺乳期大鼠喂飼FTR時(shí)，在大鼠乳汁中存在FTR相關(guān)的藥物。在一項(xiàng)分布研究中，單劑FTR喂飼給產(chǎn)后7～9 d的哺乳期大鼠，與FTR相關(guān)的藥物，即TMV和(或)TMV的代謝物從鼠乳汁排出。在對大鼠產(chǎn)前和產(chǎn)后的發(fā)育研究，TMV存在于母乳中，其濃度與母鼠產(chǎn)后11 d在血漿測定的濃度相似。此外，哺乳期接觸與后代存活率降低相關(guān)，而母體的TMV接觸與臨床無關(guān)[4，6]

8.7兒科用藥 FTR緩釋片的安全性和有效性尚未在兒科患者中得到證實(shí)，目前不在適應(yīng)證范圍[4，6]。

8.8老年患者用藥 FTR緩釋片的臨床試驗(yàn)尚未包括足夠數(shù)量的≥65歲受試者，以確定老年患者的反應(yīng)是否與較年輕的受試者不同。一般而言，對于肝、腎、心功能減退頻率較高的老年患者，應(yīng)慎用FTR緩釋片，伴發(fā)疾病或服用其他藥物治療，老年患者對藥物誘發(fā)的QT間期延長可能更敏感[4，6]。

8.9腎損傷患者用藥 腎功能損傷或正在血液透析的患者無需調(diào)整FTR緩釋片劑量[4，6]。

8.10肝損傷患者用藥 輕度至重度肝損傷(Child-Pugh A級、B級或C級)患者，無需調(diào)整FTR緩釋片的劑量[4，6]。

9 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

FDA給予福替沙韋緩釋片排他性保護(hù)期至2025年7月2日期滿。研發(fā)公司申請3份美國專利：US7745625、US8168615和US8461333保護(hù)品種專利，均已授權(quán)，專利期至2025年2月25日期滿，相應(yīng)的中國專利CN1953985和CN101941990也已授權(quán)，專利期至2025年3月3日期滿。筆者尚未查閱到研發(fā)公司向國家藥品監(jiān)督管理局提出申請進(jìn)口注冊證的信息及國內(nèi)制藥企業(yè)仿制該產(chǎn)品的動(dòng)態(tài)。