陳泳伍,張圣雨,胡曉文,湯璐璐,沈愛宗
(1.中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院藥劑科,合肥 230001;2.中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,合肥 230001;3.安徽新華學院,合肥 230001)
兩性霉素B主要用于診斷明確的敏感真菌所致深部真菌感染的治療,以及中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗感染治療。然而,由于其導致腎損傷、低鉀血癥等不良反應較常見,且通??拐婢委煰煶梯^長,限制了該類藥物的應用[1]。隨著制劑工藝的不斷改進,兩性霉素B脂質體類藥物如兩性霉素B脂質體(ambisome)、兩性霉素B脂質體膠體分散體(amphocil,amphotec,ABCD)與兩性霉素B脂質體復合物(abelcet,ABLC)被相繼研發(fā)出來,減少了藥物在腎組織中的分布,降低了腎毒性發(fā)生率[2]。兩性霉素B脂質體(Liposomal amphotericin B,L-AMB),于1990年首先在歐洲上市,我國企業(yè)研發(fā)的仿制藥注射用兩性霉素B脂質體于2003年獲批準上市。近年來美國感染病學會、歐洲臨床微生物與感染性疾病學會等關于真菌感染的診治指南中,該藥仍占有較高的臨床地位。
國外研究顯示[3],L-AMB亦存在一定腎毒性,患者用藥過程中存在發(fā)生急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)風險。目前,L-AMB在中國人群中AKI發(fā)生率與危險因素缺少相關研究,其導致的腎損傷是否可逆存在爭議。筆者在本文對中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院使用L-AMB患者相關AKI的發(fā)生情況和危險因素進行回顧性研究,以期為臨床安全、合理用藥提供參考。
1.1研究對象 采用回顧性研究方法,研究對象為中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院2016年1月—2018年12月診斷或懷疑真菌感染,使用L-AMB(上海新亞藥業(yè)有限公司,規(guī)格:每瓶10 mg,批號:161001,171004,180302)治療的患者。入選標準:診斷或懷疑真菌感染并使用L-AMB治療時間≥72 h或總累計劑量≥100 mg。排除標準:年齡<6個月;孕婦、哺乳期婦女;實驗室檢查指標缺乏、不能進行安全性評價者;數(shù)據(jù)不完整者。
1.2數(shù)據(jù)采集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)對患者資料進行收集整理,采集的數(shù)據(jù)包括:①患者一般資料,包括性別、年齡、體質量、基礎疾??;②L-AMB使用情況,包括給藥方式、用藥療程和累計使用劑量;③是否入住重癥監(jiān)護室(intensive care unit,ICU)以及是否聯(lián)用腎毒性藥物(包括環(huán)孢素、多粘菌素、萬古霉素、氨基苷類抗菌藥物、利尿藥及造影劑);④L-AMB治療前患者血肌酐基線值、治療期間血肌酐最高值以及停藥1周后肌酐值。
內生肌酐清除率采用Cockcroft-Gault(C-G)公式計算,即Ccr=[(140-年齡)×體質量(kg)]/[0.818×血肌酐(μmol·L-1)],女性按計算結果×0.85。
1.3L-AMB相關AKI定義 采用2012年改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)制定的腎損傷標準,符合以下情況之一即可診斷為AKI:①48 h內血肌酐(Scr)升高26.5 μmol·L-1;②Scr升高超過基礎值1.5倍及以上,且明確或經(jīng)推斷上述情況發(fā)生在7 d以內;③尿量減少 <0.5 mL·kg-1·h-1,且持續(xù)>6 h[4]。
2.1基本情況 2016年1月—2018年12月使用L-AMB的患者共674例,根據(jù)納入及排除標準,最終納入272例,其中男165例、女107例?;颊咂骄挲g(42.48±17.68)歲;平均體質量(59.87±13.76) kg;用藥前肌酐清除率(154.91±78.92) mL·min-1;基礎疾病:惡性腫瘤2例(0.7%)、血液腫瘤251例(92.3%)、高血壓29例(10.7%)、糖尿病16例(5.9%)、既往腎病10例(3.7%)、造血干細胞移植60例(22.1%)、實體器官移植4例(1.5%);入住ICU13例(4.8%);住院期間使用其他腎毒性藥物:環(huán)孢素37例(13.6%)、多粘菌素4例(1.5%)、萬古霉素100例(36.8%)、氨基苷類藥物157例(57.7%)、利尿藥189例(69.5%)、造影劑22例(8.1%);L-AMB平均使用劑量(0.66±0.19) mg·kg-1,平均累計使用劑量(532.14±373.16) mg,平均用藥療程(14.33±11.03) d。L-AMB給藥途徑:靜脈給藥261例(96.0%),霧化吸入9例(3.3%),靜脈給藥聯(lián)合霧化吸入2例(0.7%)。
2.2AKI發(fā)生情況
2.2.1研究對象整體 272例患者基線Scr平均(56.23±60.66) μmol·L-1,范圍12~801 μmol·L-1,L-AMB用藥期間Scr最高平均(73.25±71.87) μmol·L-1,范圍3.9~861 μmol·L-1,較基線平均增加(0.39±0.73)%,兩者之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.008)(圖1),在L-AMB治療平均第(14.33±11.03) d,AKI累計發(fā)生率8.8%(24/272)。
圖1 患者基線Scr與最高Scr
2.2.2AKI組和非AKI組患者基本情況 將患者按用藥前后Scr變化情況分為AKI組(24例,8.8%)和非AKI組(248例,91.2%),兩組患者性別、基礎內生Scr清除率、糖尿病、既往腎病、造血干細胞移植、是否聯(lián)用環(huán)孢素、用藥療程、累計劑量以及平均使用劑量差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。
2.2.3AKI相關危險因素 單因素logistic回歸分析顯示,性別(女)、聯(lián)用環(huán)孢素、造血干細胞移植和累計使用劑量≥450 mg與L-AMB相關AKI發(fā)生有關;多因素逐步logistic回歸分析顯示,性別(女)和累計使用劑量≥450 mg是L-AMB相關AKI獨立危險因素,見表2。
2.2.4發(fā)生AKI患者Scr基線值、用藥期間最高值及停藥1周后情況 L-AMB相關AKI患者中共13例記錄了停藥1周后Scr水平。其L-AMB累計劑量平均(929.46±799.06) mg,范圍370~3478 mg;基線Scr平均(41.69±15.31) μmol·L-1,范圍18.0~75.9 μmol·L-1;用藥期間Scr最高平均(110.69±42.26)μmol·L-1,范圍57~227 μmol·L-1;停藥后1周Scr平均(77.16±35.38) μmol·L-1,范圍20~160 μmol·L-1。停藥后1周Scr較用藥期間最高值平均下降(29.2±24.5)%,兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001);停藥后1周Scr較用藥前基線值平均上升(90.0±64.2)%,兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。見圖2。
兩性霉素B通過與真菌細胞膜上的麥角固醇結合,引起細胞膜通透性改變而致使真菌死亡。但其亦能與哺乳動物腎小管上皮細胞膜、腎上腺細胞膜上膽固醇結合,導致細胞損傷。同時,兩性霉素B可引起腎血管收縮,遠端小管膜內孔隙形成,腎血量減少,繼而表現(xiàn)出腎毒性[5-6]。
L-AMB的制備工藝經(jīng)過改良,減少了兩性霉素B在腎臟的分布,但其腎毒性仍不容忽視。國外研究表明,當分別給予L-AMB 3和5 mg·kg-1·d-1時,其腎毒性發(fā)生率分別為 14.8%和42.3%,與劑量呈相關性[3,7]。本研究顯示,L-AMB相關AKI發(fā)生率8.8%,可能與研究患者平均使用劑量僅為0.66 mg·kg-1·d-1,低于說明書推薦劑量有關。24例患者平均在接受L-AMB治療第(14.33±11.03)天發(fā)生AKI,發(fā)生時間為用藥后3~89 d,這種差異可能與兩性霉素B兩種不同腎毒性機制有關,即早期急性腎血管收縮作用和后期急性腎小管損傷[8],因此用藥期間應密切監(jiān)測患者肌酐變化。
國外研究顯示,兩性霉素B普通制劑在成人中的AKI危險因素包括男性、肥胖、既往腎病、同時使用腎毒性藥物以及累計劑量等[3,9-11]。然而,本研究結果表明,女性、L-AMB累計劑量≥450 mg是發(fā)生AKI的獨立危險因素。
關于兩性霉素B導致的腎損傷是否可逆存在不同觀點[2,8,12],其藥品說明書提示當治療累計劑量>4 g時可引起不可逆性腎功能損傷。本研究中發(fā)生L-AMB相關AKI的13例患者在停止L-AMB治療1周后,Scr較用藥期間最高值顯著下降(P=0.001),提示其腎功能較前好轉;然而,停藥后1周患者Scr與用藥前基線值相比仍較高(P=0.001),提示L-AMB導致的AKI尚未完全恢復,可能與本研究隨訪時間較短有關。需要注意的是,該13例患者L-AMB累計劑量均<4 g,因此對于累計劑量>4 g的患者腎功能損傷是否可逆,本研究未能觀察。
表1 L-AMB相關AKI組和非AKI組患者指標比較
表2 L-AMB相關AKI單因素和多因素逐步logistic回歸分析
圖2 發(fā)生AKI患者Scr基線值、用藥期間最高值及停藥后1周值
本研究中尚存在某些不足,如未能獲得患者身高信息及治療期間平均血漿白蛋白水平,無法分析體質量指數(shù)與白蛋白水平是否為其AKI發(fā)生的危險因素,此外,通過回顧性研究無法完全確定L-AMB與AKI的時間關系,僅有部分病例記錄了停藥后Scr水平,仍需開展前瞻性研究分析L-AMB與腎毒性之間的關系。
總之,本研究結果表明,中國人群使用L-AMB時應加強女性患者及累計使用劑量≥450 mg患者發(fā)生AKI的風險評估,同時應密切監(jiān)測給藥后患者Scr變化水平,尤其是給藥后約2周。此外,小劑量L-AMB致AKI發(fā)生率仍較常見,大部分患者發(fā)生AKI可逆。